Mosterdgas toch nog ergens goed voor...

Aan het slot van Hormonale Therapie bij Prostaatkanker besprak ik 2 mogelijke mechanismen voor het ontstaan van hormoononafhakelijkheid (CRPC- Castrate Resistant Prostate Cancer). Nizoral( Ketoconazol) en Zytiga (abiraterone) "gehoorzamen" het Environmental Adaption Model waarbij prostaatkanker cellen na verloop van tijd muteren onder hormonale therapie. Door de mutaties neemt de tumor genoegen met primitievere types androgenen die voornamelijk in de bijnier gesythetiseerd worden. Zytiga blokkeert deze synthese. De meeste patienten reageren op Zytiga, maar niet allen en niet iedereen even lang.  De reden hiervan kan zijn verdere mutatie, waardoor de tumor zich met nog eerdere voorlopers van Testosteron kan voeden. Kandidaten hiervoor zijn nog onbekende cholesterol derivaten. Maar ook het 2e mechanisme, het Environmental Selection Model, kan een rol spelen. Hierbij zijn er tumorcellen die van oorsprong hormoononafhankelijk zijn. Tijdens de behandeling met Zytiga zouden deze cellen een kritische massa kunnen bereiken, zich uitend in PSA stijgingen en radiologische veranderingen. Het is natuurlijk ook mogelijk dat beide mechanismen tegelijk van invloed zijn.

Eerder merkte ik hier op het logischer te vinden eerst Zytiga en/of Xtandi (enzalutamide) toe te passen en dan pas Taxotere. Gebruikelijk is nu het omgekeerde maar krijg berichten dat het toch bespreekbaar is met oncologen, in ieder geval in Nijmegen. Niettemin houdt het effect na een bepaalde periode op en soms is er geen respons. Meestal zal dan Taxotere gegeven worden. Hoewel de neveneffecten die men hiervan ondervindt sterk wisselen per patient moet dit middel toch als zwaar aangemerkt worden. Dit geldt vooral de eerste week na ieder infuus. Hoe dan ook, er valt veel voor te zeggen Taxotere zo lang mogelijk uit te stellen.

Het is maar bij weinigen bekend dat er ook chemotherapeuticum is dat niet per infuus gegeven hoeft te worden maar dat men kan slikken. De stofnaam is cyclophosphamide, een afgeleide van mosterdgas. Merknamen zijn Endoxan en Cytoxan. In deze kleine studie met 34 patienten die 50 mg cyclophosphamide en 1 mg dexamethason gebruikten, reageerden er 22 met een PSA-daling van meer dan 50%. De behandeling werd goed verdragen met als voornaamste bijwerkingen huidbloedingen bij 9 en oedeem en/of dikker worden van het gezicht bij 8. Deze bijwerkingen zijn kenmerkend voor steroiden zoals prednison en dexamethason. 1 mg dexamethason is vergelijkbaar met 6,7 mg prednison. Bij Zytiga wordt 5 mg prednison gegeven en komen deze neveneffecten ook voor. Zelf heb ik ook ervaring met Cytoxan. Nadat Nicolaas Pierson refractair werd reageerde hij 2 jaar op Cytoxan/dexamethason alvorens overgeschakeld moest worden op Taxotere.

Er is nog een preparaat met een afgeleide van mosterdgas. Dit heet estramustine, merknaam Emcyt. Dit is een combinatie van een oestrogeen en een cycloderivaat. Kom hier een volgende keer nog over te spreken.

Intermitterend, een goed principe...


Wie op Pubmed "Prostate Intermittent" intoetst komt tal van reviews tegen met allen min of meer dezelfde conclusie: overleving is vergelijkbaar met continue hormonale behandeling, kwaliteit van leven is beter dan continue behandeling en de kosten zijn de helft van die van continue behandeling.

Het wemelt van de criteria voor de duur van on- en off-periodes. Voor on-periodes ligt de periode tussen de 6 en 24 maanden. In ieder geval moet er een PSA-nadir bereikt zijn en een castraatniveau Testosteron voor men overgaat op een off-periode. Dit nadir hoeft niet per se onmeetbaar te zijn. Off-periodes varieren van 6 maanden tot langer dan 2 jaar al naar gelang het gestelde PSA-plafond waarna men weer terug gaat naar een on-periode. Dit plafond kan liggen tussen de 4 en 20ng/ml. Ook de PSA verdubbelingstijd kan een rol spelen. Los van de criteria geldt over het algemeen dat korte on-perioden ook korte off-perioden opleveren.

De wereld van intermittent is wild west. Er is geen standaard voor het beste protocol. Alleen het principe is gemeenschappelijk.

Wat ik niet tegen ben gekomen in studies is het wisselen van middelen tijdens de on-periodes, zoals in het vorige bericht gesuggereerd. Bijvoorbeeld, Lucrin in on-periode 1, Casodex Monotherapie in on-periode 2, Oestrogenen in on-periode 3. Zoals ik het zie kunnen in on-periodes ook abiraterone en enzalutamide ingezet worden. Uiteindelijk zijn dit ook hormonale middelen. De reservering van deze 2 middelen voor patienten met hormoonresistente therapie vaak zelfs na Taxotere vind ik niet goed te begrijpen. Mogelijk speelt marketing hier een rol....

Een belangrijk argument tegen orchiectomie is dat intermitterende behandeling hierdoor niet meer tot de mogelijkheden behoort. Theoretisch zou men dit met testsoteronpleisters kunnen oplossen maar dat lijkt me zeer gecompliceerd.

In 2009 heb ik ook nog een aantal berichten over intermitterende behandeling geplaatst op On en Off.

4 tips vanuit de buik....

Deze keer niet een wetenschappelijk onderbouwd en gedegen stuk zoals men hier van mij gewend is, maar nu eens iets wat meer zweeft. Niettemin sturen deze enigszins zweverige gedachten mijn opvattingen over de beste manier van hormonale therapie bedrijven.

In het algemeen lijkt de mate van kwaadaardigheid van een tumor het vermogen zich aan te passen aan de omstandigheden. Het frustreren van dit proces is het hoogste doel.

Rustig aan
Ga niet direct in de aanval, volg eerst eens een tijdje met PSA's of het gedrag van de tumor actie rechtvaardigt. In een groot aantal gevallen, zoniet de meeste, is het ding zo sluggish en traag dat het daarbij kan blijven. Of voor altijd of heel lang...

Wees zuinig
Soms moet je wel wat doen. Maar wees zuinig met de spullen die je hebt, verschiet niet meteen al je kruid. Begin niet direct met ADT2 of 3 maar met monotherapie met een LHRH-analoog of een anti-androgeen. Werkt dat niet of niet goed genoeg doe er dan pas wat bij. Hierdoor krijgt de tumor minder de kans zich al in een vroege fase te adapteren en resistent te worden.

Varieer
Om het adaptatieproces te frustreren lijkt het me handig, ook bij een goede respons op een bepaalde therapie, van middel te veranderen. Dit is uiteraard zeer controversieel.

Doe het in kuren
Met Intermitterende Hormonale Therapie (IHT) stopt men op geregelde tijden met de therapie. De tumor die bezig was zich aan te passen moet zich weer herbezinnen. Overweeg voor iedere kuur een ander geneesmiddel.

Geen ideaal plaatje

Tja, ideale plaatje waar ik de vorige keer mee afsloot... daar kom ik deze keer zeker niet aan toe, ineens is er tijdgebrek door een verplichting.

Ideaal is geen enkele behandeling. Maar het minst ideaal is in ieder geval lokale behandeling. De blog staat vol met bezwaren hiertegen, maar wil vooral nog eens op deze referenties wijzen, hier en hier, die het paradigma "cure by total eradication" ontzenuwen, nl PSA stijgingen na RP's waarbij de snijvlakken vrij van tumor waren en er ook geen kapselpenetratie was. Dit dan dus naast alle invaliderende ellende van dit soort behandelingen. Wie door een PSA-test in de molen terecht gekomen is, doet er goed aan dit te onthouden. Indien om welke reden ook toch voor behandeling gekozen wordt, bijvoorbeeld snelle PSA-verdubbeling of biopten vol hoge Gleason-scores, overweeg dan (intermitterende) hormonale therapie. Dit is weliswaar niet "genezend", het woord dat urologen zo graag gebruiken, maar wel de methode om het proces zo lang mogelijk onder controle te houden. Uitzonderingen op het NEE zijn lokale behandelingen gericht op het opheffen van obstruktieve symptomen, maar daar is de pretentie ook niet cure maar care.

Was bezig met uitzoeken of er in de CRPC situatie na Xtandi er nog een respons is te verwachten van Zytiga en omgekeerd na Zytiga van Xtandi. Heb alleen het eerste uit kunnen zoeken. Hier en hier 2 kleine studies met 30 respectivelijk 37 patienten. Na Xtandi lijkt de kans op een Zytiga respons niet groot en indien er wel een respons is niet langdurig. In de 1e studie deden ook patienten bij wie Xtandi geen effect had. Opmerkelijk: van de 3 patienten met een PSA daling van meer dan 30% op Zytiga waren er 2 die geen respons hadden op Xtandi.

Hier laat ik het voorlopig bij. Kom hier de volgende keer op terug. Weet wel al dat de frase "Ideaal plaatje" voorbarig en ook te pretentieus is. Zal meer de richting op gaan van een schema en waarschijnlijk meerdere stukjes vergen....

Goed nieuws voor CRPC-ers
(Castrate Resistant Prostate Cancer)


In het vorige stukje merkte ik op dat anders dan in een situatie na Taxotere er nog geen grote vergelijkende onderzoeken gepubliceerd waren naar het effect van Zytiga (abiraterone) of Xtandi (enzalutamide) bij CRPC patienten die nog geen chemo kregen. Zo'n publicatie is er nu wel over Zytiga, hier. Het onderzoek waar deze publicatie betrekking op heeft werd na 22 maanden voortijdig afgebroken om ethische redenen aangezien het voordeel van Zytiga te groot was. Patienten uit de placebogroep werden daarop overgezet op Zytiga. Hierdoor is er geen precies getal over het overlevingsvoordeel van Zytiga boven placebo over het verloop van de gehele geplande studieperiode. Kijk over het werkingsmechanisme van Zytiga hier.

Dit zijn enkele uitkomsten die leidden tot het stoppen van de trial: (mediaan betekent dat voor de helft van de patienten korter en voor de helft langer dan de genoemde periode)

Percentage patienten met een PSA-daling van meer dan 50%: Zytiga & prednison 62%, placebo & prednison 24%

Mediane tijd tot het begin van Taxotere: 25 maanden voor Zytiga & prednison, 17 maanden voor placebo & prednison

Mediane overleving plus stabiele Bot- en CT scans: 16,5 maanden op Zytiga & prednison tegenover 8,3 maanden op placebo & prednison. De mediane overleving in de placebogroep bedroeg 27 maanden, dwz na progressie op scans nog 19 maanden. In deze periode kregen de meesten op een gegeven ogenblik wel Taxotere.

Mediane tijd tot het begin van Taxotere: 25 maanden voor Zytiga & prednison, 17 maanden voor placebo & prednison

Mediane tijd tot PSA progressie: 11 maanden voor Zytiga & prednison, 6 maanden voor placebo & prednison.

Mediane tijd tot toenemen van pijn: 27 maanden voor Zytiga & prednison, 18 maanden voor plascebo & prednison
Alle patienten hadden metastasen bij de start van de studie, waren ambulant en hadden geen of milde symptomen.

Hoewel dus niet gemeten zou je uit enkele van bovenstaande getallen voorzichtig kunnen afleiden dat de levensverlenging door Zytiga circa 5-8 maanden bedraagt. Opmerkelijk vind ik toch ook dat patienten die als enige medicatie prednison kregen toch nog bijna anderhalf jaar voortkonden met geen of nauwelijks pijn voor met Taxotere begonnen werd. Hoewel het verstandig is voorzichtig te zijn met het langdurig geven van steroiden is de gebruikte dosis (2x5 mg dag) laag en werden maar bij minder dan 3% typische steroid bijwerkingen van betekenis vastgesteld.

Het lijkt me een duidelijke zaak dat het de voorkeur verdient Zytiga eerst te geven en dan pas Taxotere. Officieel is er alleen een indicatie voor Zytiga na Taxotere. Ik vermoed dat het in de praktijk niet moeilijk zal zijn dit eerder te krijgen als het al niet zeer spoedig hiervoor geregistreerd wordt.

Dan is er nog die andere Bullet: Xtandi (enzalutamide), dat ook in een kleiner onderzoek (zie vorige stukje) een vergelijkbaar goed effect had in de CRPC-situatie. Ook voor dit middel is een groot vergelijkbaar onderzoek aan de gang maar hier is nog geen publicatie over. De registratie van Xtandi wordt in de loop van dit jaar verwacht, voor de indicatie na Taxotere.

Dus voor wie nu in een CRPC-situatie met metastases is beland ziet de optimale en (in Nederland haalbare) medicatie-volgorde er als volgt uit: eerst Zytiga/Prednison, dan Taxotere en dan Xtandi.

De volgende keer over m'n ideale plaatje dat in de praktijk voorlopig wel niet haalbaar zal zijn....stay tuned...

Xtandi & Zytiga, een interessant stel


Het zal voor sommigen nuttig zijn, alvorens verder te gaan, eerst Hormonale Therapie bij Prostaatkanker te lezen. De begrippen en afkortingen die hier gehanteerd worden, staan daar uitgebreid beschreven.

Nog niet zolang geleden sprak men van HRPC (Hormonal Refractory Prostate Cancer) bij prostaatkanker die niet meer reageerde op hormonale therapie. Deze term is nu vervangen door CRPC (Castrate Refractory Prostate Cancer). De reden hiervan is dat bij stijgend PSA en castraatwaarden Testosteron toch nog gevoeligheid voor hormonale manipulaties blijft bestaan.

Onder hormonale behandeling, waaronder we hier verstaan ADT1 of ADT2, treden geleidelijk veranderingen (mutaties) op in bepaalde cellijnen van de tumor. Deze veranderingen stellen deze cellijnen in staat te blijven bestaan en uiteindelijk te groeien. De belangrijkste mutaties zijn verandering en vermeerdering van de androgeenreceptoren (type 1) en het vermogen van de tumorcellen zelf androgenen te synthetiseren (type 2). Hier een overzichtsartikel met referenties over de mechanismen hiervan.

Twee nieuwe middelen zijn effectief tegen boven beschreven gemuteerde prostaatkanker clonen. Enzalutamide (research naam MDV3100, merknaam Xtandi) is actief tegen mutaties van het type-1. Xtandi is te beschouwen als een Super Anti-androgeen met een tweeledige werking. Het heeft een sterkere affiniteit tot de androgeen receptor dan gebruikelijke anti-androgenen zoals biculatumide (Casodex). Daarnaast gaat het de biochemische effecten tegen die het gevolg zijn van bezetting van de receptor door androgenen. Abiraterone (Zytiga) is effectief tegen type-2 mutaties door het enzymsysteem dat nodig is voor androgeensynthese uit te schakelen. Hetzelfde enzymsysteem voor de synthese van androgenen is in de bijnieren aanwezig en wordt ook door abiraterone geblokkeerd, wat ook bijdraagt aan het effect. Zie Hormonale Therapie bij Prostaatkanker.

Van beide middelen is de effectiviteit in grote trials aangetoond. Zytiga en  Xtandi verlengden de overleving bij patienten die niet meer reageerden op Taxotere met respectievelijk 4 en 5 maanden. Hier en hier. Voor deze indicatie zijn beide middelen geregistreerd in de USA. In Nederland hiervoor alleen Zytiga (in combinatie met lage doses prednison of hydrocortison). In kleinere verkennende trails, hier en hier, bij patienten die nog geen taxotere kregen hadden maar wel refractair waren voor ADT, bleken beide middelen, zoals te verwachten, ook bij CRPC effectief (PSA verlaging, radiografische verbetering en symptoomvermindering). Voor deze indicatie, dus voor patienten die nog geen Taxotere kregen zijn beide middelen nog niet geregistreerd, ook niet in de  USA. PSA Prostaatkankertjes vindt dit de meest interessante indicatie.

Xtandi en Zytiga zullen ongetwijfeld een belangrijke plaats krijgen bij hormonale therapie. Welke plaats is nog niet duidelijk. Vooralsnog zullen ze alleen ingezet worden bij CRPC nadat alle manipulaties met bestaande hormonale middelen zijn uitgeput (zie vorige stukje). Maar het ook is goed denkbaar dat ze alleen of in combinatie op termijn in een veel eerdere fase zullen worden ingezet.

Vraag om een oncoloog maar hou je uroloog wel te vriend...


Niemand kan zeggen wanneer men met hormonale therapie moet beginnen. De bottom line is het optreden van symptomen. Als deze het gevolg zijn van uitzaaiingen is het onthouden van hormonale therapie een kunstfout. Bij lokale symptomen dwz obstruktieve klachten is de TURP (Trans Urethrale Resectie vd Prostaat of wel uitschrapen) de behandeling van eerste keuze al dan niet gevolgd door hormonale therapie. Bij afwezigheid van symptomen geeft de PSA verdubbelingstijd enig houvast, maar of men de behandeling nu start bij een verdubbelingstijd van 3, 6 of 9 maanden of bij 1, 2 of 3 jaar blijft een subjectieve keuze.

Uit de tijd dat hormonale therapie vrijwel alleen werd toegepast bij symptomatische prostaatkanker is uit verschillende studies bekend dat de mediane duur van de PSA-respons in die situatie ongeveer 12-18 maanden is en de mediane overleving circa 2-3 jaar. In sommige studies was er een klein maar significant voordeel van gecombineerde therapie (ADT2- LHRH-analoog plus anti-androgeen) versus monotherapie (ADT1- alleen LHRH-analoog)) in andere niet.  Bijvoorbeeld hier en hier. Tegenwoordig is de mediane duur van overleving langer aangezien men gemiddeld eerder begint. In het stukje van afgelopen november werd gerefereerd naar een studie waarin de overleving na metastase (voor het grootste deel alleen radiografisch en zonder symptomen) 5 jaar bedroeg. Hieruit kan men niet zomaar afleiden dat de overleving in absolute termen is verbeterd ten opzichte van de 80er jaren, hoewel dit goed mogelijk is.

Wat lang niet altijd gedaan wordt maar wat de responstijd op hormonale therapie kan verlengen, is het wisselen van het anti-androgeen bij PSA-stijgingen. In deze studie werd de respons hierdoor gemiddeld met ruim een jaar verlengd. Het betreft hier 1 x wisselen, het zou kunnen dat daarna opnieuw wisselen weer een respons geeft, maar dat is niet onderzocht. Ook zou men eerst kunnen stoppen met het oorspronkelijke antiandrogeen en kijken of er een PSA-daling optreedt, (het zg Anti-Androgeen Onttrekkingssyndroom zie hier). Als dit niet optreedt of als het PSA na een aanvankelijke daling weer gaat stijgen kan dan alsnog een ander anti-androgeen geprobeerd worden.

Hormonale behandeling is niet genezend in de zin dat de tumor nooit meer terug komt. Het is rekken en dat kan vele jaren duren. Als LHRH-analogen en anti-androgenen niet meer werken kan het starten van chemo verder uitgesteld worden met abiraterone dat ook als hormonale therapie beschouwd kan worden. Hierop gaan we in het volgende stukje nader in.

Mijn voorkeur bij de start van hormonale behandeling is monotherapie, dwz alleen een LHRH analoog of alleen een anti-androgeen. Monotherapie met een LHRH-analoog wordt in Nederland vaak gedaan, met een anti-androgeen zelden. Kijk hier voor de voordelen van monotherapie met anti-androgenen. Werkt de monotherpapie niet of niet goed genoeg dan kan men op dat moment een anti-androgeen toevoegen. Bij een goede PSA-respons en met het testosteron op castraatniveau kan men de behandeling tijdelijk stoppen. Zodra het testosteron weer op normaal niveau komt zal na verloop van tijd het PSA weer gaan stijgen waarna men weer begint met een kuur. Dit heet Intermitterende Hormonale Behandeling, zie oa hier.

Tot slot nog  een praktisch advies. Zodra hormonale therapie aan de orde is, doe je er verstandig aan dit met een oncoloog te doen. Urologen zijn in de eerste plaats gefixeerd op hun kunstje en hebben veel minder verstand van en interesse in de systemische aanpak van kanker. Hou je uroloog echter wel te vriend want het is altijd mogelijk dat zich obstrukties voordoen en in het opheffen daarvan is hij wel goed.