Xtandi & Zytiga, een interessant stel
Het zal voor sommigen nuttig zijn, alvorens verder te gaan, eerst Hormonale Therapie bij Prostaatkanker te lezen. De begrippen en afkortingen die hier gehanteerd worden, staan daar uitgebreid beschreven.
Nog niet zolang geleden sprak men van HRPC (Hormonal Refractory Prostate Cancer) bij prostaatkanker die niet meer reageerde op hormonale therapie. Deze term is nu vervangen door CRPC (Castrate Refractory Prostate Cancer). De reden hiervan is dat bij stijgend PSA en castraatwaarden Testosteron toch nog gevoeligheid voor hormonale manipulaties blijft bestaan.
Onder hormonale behandeling, waaronder we hier verstaan ADT1 of ADT2, treden geleidelijk veranderingen (mutaties) op in bepaalde cellijnen van de tumor. Deze veranderingen stellen deze cellijnen in staat te blijven bestaan en uiteindelijk te groeien. De belangrijkste mutaties zijn verandering en vermeerdering van de androgeenreceptoren (type 1) en het vermogen van de tumorcellen zelf androgenen te synthetiseren (type 2). Hier een overzichtsartikel met referenties over de mechanismen hiervan.
Twee nieuwe middelen zijn effectief tegen boven beschreven gemuteerde prostaatkanker clonen. Enzalutamide (research naam MDV3100, merknaam Xtandi) is actief tegen mutaties van het type-1. Xtandi is te beschouwen als een Super Anti-androgeen met een tweeledige werking. Het heeft een sterkere affiniteit tot de androgeen receptor dan gebruikelijke anti-androgenen zoals biculatumide (Casodex). Daarnaast gaat het de biochemische effecten tegen die het gevolg zijn van bezetting van de receptor door androgenen. Abiraterone (Zytiga) is effectief tegen type-2 mutaties door het enzymsysteem dat nodig is voor androgeensynthese uit te schakelen. Hetzelfde enzymsysteem voor de synthese van androgenen is in de bijnieren aanwezig en wordt ook door abiraterone geblokkeerd, wat ook bijdraagt aan het effect. Zie Hormonale Therapie bij Prostaatkanker.
Van beide middelen is de effectiviteit in grote trials aangetoond. Zytiga en Xtandi verlengden de overleving bij patienten die niet meer reageerden op Taxotere met respectievelijk 4 en 5 maanden. Hier en hier. Voor deze indicatie zijn beide middelen geregistreerd in de USA. In Nederland hiervoor alleen Zytiga (in combinatie met lage doses prednison of hydrocortison). In kleinere verkennende trails, hier en hier, bij patienten die nog geen taxotere kregen hadden maar wel refractair waren voor ADT, bleken beide middelen, zoals te verwachten, ook bij CRPC effectief (PSA verlaging, radiografische verbetering en symptoomvermindering). Voor deze indicatie, dus voor patienten die nog geen Taxotere kregen zijn beide middelen nog niet geregistreerd, ook niet in de USA. PSA Prostaatkankertjes vindt dit de meest interessante indicatie.
Xtandi en Zytiga zullen ongetwijfeld een belangrijke plaats krijgen bij hormonale therapie. Welke plaats is nog niet duidelijk. Vooralsnog zullen ze alleen ingezet worden bij CRPC nadat alle manipulaties met bestaande hormonale middelen zijn uitgeput (zie vorige stukje). Maar het ook is goed denkbaar dat ze alleen of in combinatie op termijn in een veel eerdere fase zullen worden ingezet.
26 februari 2013
28 januari 2013
Vraag om een oncoloog maar hou je uroloog wel te vriend...
Niemand kan zeggen wanneer men met hormonale therapie moet beginnen. De bottom line is het optreden van symptomen. Als deze het gevolg zijn van uitzaaiingen is het onthouden van hormonale therapie een kunstfout. Bij lokale symptomen dwz obstruktieve klachten is de TURP (Trans Urethrale Resectie vd Prostaat of wel uitschrapen) de behandeling van eerste keuze al dan niet gevolgd door hormonale therapie. Bij afwezigheid van symptomen geeft de PSA verdubbelingstijd enig houvast, maar of men de behandeling nu start bij een verdubbelingstijd van 3, 6 of 9 maanden of bij 1, 2 of 3 jaar blijft een subjectieve keuze.
Uit de tijd dat hormonale therapie vrijwel alleen werd toegepast bij symptomatische prostaatkanker is uit verschillende studies bekend dat de mediane duur van de PSA-respons in die situatie ongeveer 12-18 maanden is en de mediane overleving circa 2-3 jaar. In sommige studies was er een klein maar significant voordeel van gecombineerde therapie (ADT2- LHRH-analoog plus anti-androgeen) versus monotherapie (ADT1- alleen LHRH-analoog)) in andere niet. Bijvoorbeeld hier en hier. Tegenwoordig is de mediane duur van overleving langer aangezien men gemiddeld eerder begint. In het stukje van afgelopen november werd gerefereerd naar een studie waarin de overleving na metastase (voor het grootste deel alleen radiografisch en zonder symptomen) 5 jaar bedroeg. Hieruit kan men niet zomaar afleiden dat de overleving in absolute termen is verbeterd ten opzichte van de 80er jaren, hoewel dit goed mogelijk is.
Wat lang niet altijd gedaan wordt maar wat de responstijd op hormonale therapie kan verlengen, is het wisselen van het anti-androgeen bij PSA-stijgingen. In deze studie werd de respons hierdoor gemiddeld met ruim een jaar verlengd. Het betreft hier 1 x wisselen, het zou kunnen dat daarna opnieuw wisselen weer een respons geeft, maar dat is niet onderzocht. Ook zou men eerst kunnen stoppen met het oorspronkelijke antiandrogeen en kijken of er een PSA-daling optreedt, (het zg Anti-Androgeen Onttrekkingssyndroom zie hier). Als dit niet optreedt of als het PSA na een aanvankelijke daling weer gaat stijgen kan dan alsnog een ander anti-androgeen geprobeerd worden.
Hormonale behandeling is niet genezend in de zin dat de tumor nooit meer terug komt. Het is rekken en dat kan vele jaren duren. Als LHRH-analogen en anti-androgenen niet meer werken kan het starten van chemo verder uitgesteld worden met abiraterone dat ook als hormonale therapie beschouwd kan worden. Hierop gaan we in het volgende stukje nader in.
Mijn voorkeur bij de start van hormonale behandeling is monotherapie, dwz alleen een LHRH analoog of alleen een anti-androgeen. Monotherapie met een LHRH-analoog wordt in Nederland vaak gedaan, met een anti-androgeen zelden. Kijk hier voor de voordelen van monotherapie met anti-androgenen. Werkt de monotherpapie niet of niet goed genoeg dan kan men op dat moment een anti-androgeen toevoegen. Bij een goede PSA-respons en met het testosteron op castraatniveau kan men de behandeling tijdelijk stoppen. Zodra het testosteron weer op normaal niveau komt zal na verloop van tijd het PSA weer gaan stijgen waarna men weer begint met een kuur. Dit heet Intermitterende Hormonale Behandeling, zie oa hier.
Tot slot nog een praktisch advies. Zodra hormonale therapie aan de orde is, doe je er verstandig aan dit met een oncoloog te doen. Urologen zijn in de eerste plaats gefixeerd op hun kunstje en hebben veel minder verstand van en interesse in de systemische aanpak van kanker. Hou je uroloog echter wel te vriend want het is altijd mogelijk dat zich obstrukties voordoen en in het opheffen daarvan is hij wel goed.
Niemand kan zeggen wanneer men met hormonale therapie moet beginnen. De bottom line is het optreden van symptomen. Als deze het gevolg zijn van uitzaaiingen is het onthouden van hormonale therapie een kunstfout. Bij lokale symptomen dwz obstruktieve klachten is de TURP (Trans Urethrale Resectie vd Prostaat of wel uitschrapen) de behandeling van eerste keuze al dan niet gevolgd door hormonale therapie. Bij afwezigheid van symptomen geeft de PSA verdubbelingstijd enig houvast, maar of men de behandeling nu start bij een verdubbelingstijd van 3, 6 of 9 maanden of bij 1, 2 of 3 jaar blijft een subjectieve keuze.
Uit de tijd dat hormonale therapie vrijwel alleen werd toegepast bij symptomatische prostaatkanker is uit verschillende studies bekend dat de mediane duur van de PSA-respons in die situatie ongeveer 12-18 maanden is en de mediane overleving circa 2-3 jaar. In sommige studies was er een klein maar significant voordeel van gecombineerde therapie (ADT2- LHRH-analoog plus anti-androgeen) versus monotherapie (ADT1- alleen LHRH-analoog)) in andere niet. Bijvoorbeeld hier en hier. Tegenwoordig is de mediane duur van overleving langer aangezien men gemiddeld eerder begint. In het stukje van afgelopen november werd gerefereerd naar een studie waarin de overleving na metastase (voor het grootste deel alleen radiografisch en zonder symptomen) 5 jaar bedroeg. Hieruit kan men niet zomaar afleiden dat de overleving in absolute termen is verbeterd ten opzichte van de 80er jaren, hoewel dit goed mogelijk is.
Wat lang niet altijd gedaan wordt maar wat de responstijd op hormonale therapie kan verlengen, is het wisselen van het anti-androgeen bij PSA-stijgingen. In deze studie werd de respons hierdoor gemiddeld met ruim een jaar verlengd. Het betreft hier 1 x wisselen, het zou kunnen dat daarna opnieuw wisselen weer een respons geeft, maar dat is niet onderzocht. Ook zou men eerst kunnen stoppen met het oorspronkelijke antiandrogeen en kijken of er een PSA-daling optreedt, (het zg Anti-Androgeen Onttrekkingssyndroom zie hier). Als dit niet optreedt of als het PSA na een aanvankelijke daling weer gaat stijgen kan dan alsnog een ander anti-androgeen geprobeerd worden.
Hormonale behandeling is niet genezend in de zin dat de tumor nooit meer terug komt. Het is rekken en dat kan vele jaren duren. Als LHRH-analogen en anti-androgenen niet meer werken kan het starten van chemo verder uitgesteld worden met abiraterone dat ook als hormonale therapie beschouwd kan worden. Hierop gaan we in het volgende stukje nader in.
Mijn voorkeur bij de start van hormonale behandeling is monotherapie, dwz alleen een LHRH analoog of alleen een anti-androgeen. Monotherapie met een LHRH-analoog wordt in Nederland vaak gedaan, met een anti-androgeen zelden. Kijk hier voor de voordelen van monotherapie met anti-androgenen. Werkt de monotherpapie niet of niet goed genoeg dan kan men op dat moment een anti-androgeen toevoegen. Bij een goede PSA-respons en met het testosteron op castraatniveau kan men de behandeling tijdelijk stoppen. Zodra het testosteron weer op normaal niveau komt zal na verloop van tijd het PSA weer gaan stijgen waarna men weer begint met een kuur. Dit heet Intermitterende Hormonale Behandeling, zie oa hier.
Tot slot nog een praktisch advies. Zodra hormonale therapie aan de orde is, doe je er verstandig aan dit met een oncoloog te doen. Urologen zijn in de eerste plaats gefixeerd op hun kunstje en hebben veel minder verstand van en interesse in de systemische aanpak van kanker. Hou je uroloog echter wel te vriend want het is altijd mogelijk dat zich obstrukties voordoen en in het opheffen daarvan is hij wel goed.
29 december 2012
Druk om iets te ondernemen
Hoe eerder je er bij bent hoe beter? Het Urologisch bedrijfsmodel voor prostaatkanker is voor een groot deel gebaseerd op dit afgetrapte bakerpraatje. Het Disaster van Vroege opsporing en behandeling van prostaatkanker is hier Ad Nauseam besproken. Toch nog een keertje. Ongeveer de helft is impotent en/of incontinent gemaakt tegenover een enkeling die profiteert op hoge leeftijd. Als het PSA na de primaire behandeling weer gaat stijgen, hetzelfde liedje opnieuw, of nog een keer een lokale behandeling of vroege hormonale therapie. Spreekkamers van Urologen zitten steeds voller met zg prostaatkanker patienten. De meesten zonder lichamelijke klachten. In het geval van klachten zijn deze voor een groot deel niet vanwege de aandoening, maar vanwege de door urologen zelf aangerichte schade. Een ziekelijke vertoning die ook nog eens bergen geld kost.
Voor zover ik weet is er noch over vroege lokale behandeling, noch over vroege hormonale behandeling een overtuigende studie die daarvan het voordeel aantoont. In afwezigheid daarvan is de enige goede reden om iemand te behandelen het optreden van symptomen of als zich klachten voordoen. Een behandeling om andere redenen vraagt om heel veel vertrouwen. En lang niet iedere uroloog is te vertrouwen, zeker niet als hij heeft geinvesteerd in een robot...
Zelf heb ik nooit een PSA laten doen en ben dit ook niet van plan. Krijg ik iets dan meld ik me wel, simpel. Maar ik kan me heel goed voorstellen dat het wat ingewikkelder ligt voor degenen die een diagnose hebben en zeker als zij snel stijgende PSA's hebben. Een heel snel stijgend PSA, bijvoorbeeld met een verdubbelingstijd van minder dan 3 maanden is bijna een 100% garantie dat op niet al te lange termijn problemen gaan komen. Soms heeft het zin deze problemen voor te zijn aangezien ze anders niet altijd teruggedraaid kunnen worden. Het beste voorbeeld hiervan is afvoerobstruktie van de urineleiders door een pakket lymfeklieren of een heel grote primaire tumor. Door stuwing wordt de druk in het nierbekken steeds hoger waardoor nierweefsel verloren gaat wat in korte tijd kan resulteren in de dood door nierfalen. In de beginfase merkt men hier niets van, wel stijgt het creatinine (routine bloedbepaling) snel. Als dit opgemerkt wordt geeft een echo uitsluitsel. Hormonale behandeling kan dan erger voorkomen meestal in combinatie met een (tijdelijke) drain. Een ander voorbeeld is een dreigende dwarslesie waarvan men erger (irreversibele totale uitval) kan voorkomen door hoge doses prednison te geven. Toch zijn het hier al symptomen -oa tintelingen, krachts- en gevoelsverlies- en niet een symptoomloze toestand met een afwijkende laboratoriumbepaling, die tot actie triggeren.
Meer in het algemeen, bij stijgende PSA's kan de psychische druk om iets te ondernemen groot worden. Bij langzame stijging is geruststelling zeker op z'n plaats. Bij een verdubbelingstijd van een half jaar is geruststelling niet erg geloofwaardig. Ook al staat niet vast dat een vroege behandeling nut heeft in de zin van levensverlening, een dalend PSA (vaak tot ondetecteerbaar) kan rust geven. Het middel mag echter niet erger zijn dan de kwaal. Naar mijn mening is IHT (Intermitterende Hormonale Therapie) het meest proportionele antwoord. Een moeilijke vraag blijft bij welke verdubbelingstijd men moet beginnen. Bij een verdubbelingstijd van 3, 2, 1 of een half jaar? Bij overwegingen leggen leeftijd en algemene gezondheidstoestand een belangrijk gewicht in de schaal.
Hoe eerder je er bij bent hoe beter? Het Urologisch bedrijfsmodel voor prostaatkanker is voor een groot deel gebaseerd op dit afgetrapte bakerpraatje. Het Disaster van Vroege opsporing en behandeling van prostaatkanker is hier Ad Nauseam besproken. Toch nog een keertje. Ongeveer de helft is impotent en/of incontinent gemaakt tegenover een enkeling die profiteert op hoge leeftijd. Als het PSA na de primaire behandeling weer gaat stijgen, hetzelfde liedje opnieuw, of nog een keer een lokale behandeling of vroege hormonale therapie. Spreekkamers van Urologen zitten steeds voller met zg prostaatkanker patienten. De meesten zonder lichamelijke klachten. In het geval van klachten zijn deze voor een groot deel niet vanwege de aandoening, maar vanwege de door urologen zelf aangerichte schade. Een ziekelijke vertoning die ook nog eens bergen geld kost.
Voor zover ik weet is er noch over vroege lokale behandeling, noch over vroege hormonale behandeling een overtuigende studie die daarvan het voordeel aantoont. In afwezigheid daarvan is de enige goede reden om iemand te behandelen het optreden van symptomen of als zich klachten voordoen. Een behandeling om andere redenen vraagt om heel veel vertrouwen. En lang niet iedere uroloog is te vertrouwen, zeker niet als hij heeft geinvesteerd in een robot...
Zelf heb ik nooit een PSA laten doen en ben dit ook niet van plan. Krijg ik iets dan meld ik me wel, simpel. Maar ik kan me heel goed voorstellen dat het wat ingewikkelder ligt voor degenen die een diagnose hebben en zeker als zij snel stijgende PSA's hebben. Een heel snel stijgend PSA, bijvoorbeeld met een verdubbelingstijd van minder dan 3 maanden is bijna een 100% garantie dat op niet al te lange termijn problemen gaan komen. Soms heeft het zin deze problemen voor te zijn aangezien ze anders niet altijd teruggedraaid kunnen worden. Het beste voorbeeld hiervan is afvoerobstruktie van de urineleiders door een pakket lymfeklieren of een heel grote primaire tumor. Door stuwing wordt de druk in het nierbekken steeds hoger waardoor nierweefsel verloren gaat wat in korte tijd kan resulteren in de dood door nierfalen. In de beginfase merkt men hier niets van, wel stijgt het creatinine (routine bloedbepaling) snel. Als dit opgemerkt wordt geeft een echo uitsluitsel. Hormonale behandeling kan dan erger voorkomen meestal in combinatie met een (tijdelijke) drain. Een ander voorbeeld is een dreigende dwarslesie waarvan men erger (irreversibele totale uitval) kan voorkomen door hoge doses prednison te geven. Toch zijn het hier al symptomen -oa tintelingen, krachts- en gevoelsverlies- en niet een symptoomloze toestand met een afwijkende laboratoriumbepaling, die tot actie triggeren.
Meer in het algemeen, bij stijgende PSA's kan de psychische druk om iets te ondernemen groot worden. Bij langzame stijging is geruststelling zeker op z'n plaats. Bij een verdubbelingstijd van een half jaar is geruststelling niet erg geloofwaardig. Ook al staat niet vast dat een vroege behandeling nut heeft in de zin van levensverlening, een dalend PSA (vaak tot ondetecteerbaar) kan rust geven. Het middel mag echter niet erger zijn dan de kwaal. Naar mijn mening is IHT (Intermitterende Hormonale Therapie) het meest proportionele antwoord. Een moeilijke vraag blijft bij welke verdubbelingstijd men moet beginnen. Bij een verdubbelingstijd van 3, 2, 1 of een half jaar? Bij overwegingen leggen leeftijd en algemene gezondheidstoestand een belangrijk gewicht in de schaal.
15 november 2012
Laat je niet 2 x pakken....
Voor we verder gaan met echte prostaatkanker is het goed eerst nog stil te staan bij behandelde prostaatkankertjes die terug komen na operatie of bestraling. Nou ja terugkomen, bij wie het PSA terugkomt.
Circa 30-40% van de mannen krijgt na en lokale behandeling weer te maken met PSA-stijgingen. Het operatieresultaat heeft hierop niet of nauwelijks invloed. Ook in het meest gunstige gevallen als alles eruit is, er geen kapselpenetratie is en de snijvlakken schoon zijn er aanzienlijke percentages PSA recidieven. Hier.
Het natuurlijk verloop van prostaatkanker na lokale therapie is bekend uit 2 rapportages over 450 patieten van de Hopkinsgroep, het meest toonaangevende prostaatkanker instituut in de US. Hier en hier. De resultaten werden bevestigd in deze studie. Men liet het PSA stijgen zonder iets te ondernemen. Pas als zich metastasen ontwikkelden werd een behadeling ingesteld. Gemiddeld duurde het 3 jaar voor het PSA meetbaar wordt. Circa eenderde van deze groep ontwikkelde metastases. De mediane tijd van meetbaar PSA tot metastase is circa 10 jaar. De mediane tijd van metastase naar dood door prostaatkanker bedroeg 5 jaar. Mediane tijd betekent dat voor de helft van de patienten de tijd tot metastase korter is en voor de helft langer dan 10 jaar.
Of zich metastases ontwikkelen en zo ja hoeveel tijd dit neemt is in beide gevallen afhankelijk van de PSA verdubbelingstijd (PSADT) en Gleasonscore van het operatiepreparaat, waarvan de PSADT de hoogste voorspellende waarde heeft. Bij een PSADT van meer dan 15 maanden ligt de tijd van meetbaar PSA tot metastase boven de 15 jaar, bij een PSADT van 3 maanden of minder op dan een jaar.
Bij een meetbaar PSA na lokale behandeling begint hetzelfde liedje vaak opnieuw. Weer een nieuwe DBC. Weer hetzelfde ernstige gezicht, weer hetzelfde bakerpraatje van hoe sneller we erbij zijn hoe beter en daarop weer de aflaat "u mag zelf kiezen". Bij een PSA-stijging na radicale prostatectomie volgt vaak een verwijzing naar de radioloog die een nieuwe DBC zal aanmaken en in en groot aantal gevallen radiotherapie zal adviseren. Wie nog niet incontitent en impotent was kan dat nu alsnog worden. Of als de uroloog z'n lucratieve DBC wil behouden het dringende advies voor vroege hormonale behandeling. Zowel de uroloog als de radioloog kunnen prachtige 10-jaars cijfers laten zien, maar dat is geen kunst want de 10 jaars cijfers bij niets doen zijn ook prachtig. Niet meegerekend worden de neveneffecten van jarenlange hormonale therapie nl bloedarmoede, spier- en algemene zwakte en botontkalking. De invalshoek is te vaak niet de bespreking van het in de regel trage verloop en de daarbij passende terughoudendheid maar weer een activistische opstelling met ingrijpende behandelingen.
Laat je niet 2 x pakken. Wacht tot je symptomen krijgt (wat meestal niet gebeurt) en ga in dat geval naar een oncoloog. Of als je dat te passief vindt laat dan via de huisarts eens in de 3-6 maanden een PSA prikken en vraag bij een verdubbelingstijd van minder dan een jaar een verwijzing naar een oncoloog.
Voor we verder gaan met echte prostaatkanker is het goed eerst nog stil te staan bij behandelde prostaatkankertjes die terug komen na operatie of bestraling. Nou ja terugkomen, bij wie het PSA terugkomt.
Circa 30-40% van de mannen krijgt na en lokale behandeling weer te maken met PSA-stijgingen. Het operatieresultaat heeft hierop niet of nauwelijks invloed. Ook in het meest gunstige gevallen als alles eruit is, er geen kapselpenetratie is en de snijvlakken schoon zijn er aanzienlijke percentages PSA recidieven. Hier.
Het natuurlijk verloop van prostaatkanker na lokale therapie is bekend uit 2 rapportages over 450 patieten van de Hopkinsgroep, het meest toonaangevende prostaatkanker instituut in de US. Hier en hier. De resultaten werden bevestigd in deze studie. Men liet het PSA stijgen zonder iets te ondernemen. Pas als zich metastasen ontwikkelden werd een behadeling ingesteld. Gemiddeld duurde het 3 jaar voor het PSA meetbaar wordt. Circa eenderde van deze groep ontwikkelde metastases. De mediane tijd van meetbaar PSA tot metastase is circa 10 jaar. De mediane tijd van metastase naar dood door prostaatkanker bedroeg 5 jaar. Mediane tijd betekent dat voor de helft van de patienten de tijd tot metastase korter is en voor de helft langer dan 10 jaar.
Of zich metastases ontwikkelen en zo ja hoeveel tijd dit neemt is in beide gevallen afhankelijk van de PSA verdubbelingstijd (PSADT) en Gleasonscore van het operatiepreparaat, waarvan de PSADT de hoogste voorspellende waarde heeft. Bij een PSADT van meer dan 15 maanden ligt de tijd van meetbaar PSA tot metastase boven de 15 jaar, bij een PSADT van 3 maanden of minder op dan een jaar.
Bij een meetbaar PSA na lokale behandeling begint hetzelfde liedje vaak opnieuw. Weer een nieuwe DBC. Weer hetzelfde ernstige gezicht, weer hetzelfde bakerpraatje van hoe sneller we erbij zijn hoe beter en daarop weer de aflaat "u mag zelf kiezen". Bij een PSA-stijging na radicale prostatectomie volgt vaak een verwijzing naar de radioloog die een nieuwe DBC zal aanmaken en in en groot aantal gevallen radiotherapie zal adviseren. Wie nog niet incontitent en impotent was kan dat nu alsnog worden. Of als de uroloog z'n lucratieve DBC wil behouden het dringende advies voor vroege hormonale behandeling. Zowel de uroloog als de radioloog kunnen prachtige 10-jaars cijfers laten zien, maar dat is geen kunst want de 10 jaars cijfers bij niets doen zijn ook prachtig. Niet meegerekend worden de neveneffecten van jarenlange hormonale therapie nl bloedarmoede, spier- en algemene zwakte en botontkalking. De invalshoek is te vaak niet de bespreking van het in de regel trage verloop en de daarbij passende terughoudendheid maar weer een activistische opstelling met ingrijpende behandelingen.
Laat je niet 2 x pakken. Wacht tot je symptomen krijgt (wat meestal niet gebeurt) en ga in dat geval naar een oncoloog. Of als je dat te passief vindt laat dan via de huisarts eens in de 3-6 maanden een PSA prikken en vraag bij een verdubbelingstijd van minder dan een jaar een verwijzing naar een oncoloog.
24 oktober 2012
Hormonale Therapie bij Prostaatkanker
Tweede geactualiseerde versie
In het begin van de jaren 40 van de vorige eeuw ontdekten Huggins en Hodges dat door het verwijderen van de testikels de botpijn van gemetastaseerd prostaatkanker binnen enkele dagen verdween. Ze toonden hiermee aan dat het hormoon testosteron een hoofdrol speelde bij het instandhouden van de tumorgroei. Alle moderne vormen van hormonale therapie bouwen hier op voort, ofwel ze onderdrukken de productie van testosteron ofwel ze blokkeren de werking van testosteron. Er is geen enkele andere vorm van kanker die zo spectaculair reageert op hormonale therapie als prostaatkanker. Bij borstkanker en baarmoederkanker wordt wel hormonale therapie toegepast om de effecten van oestrogenen tegen te gaan, maar de resultaten daarvan halen het niet bij die van prostaatkanker.
Hormonale therapie is zelden genezend, na verloop van tijd komt de tumor bijna altijd terug. Dit kan vele jaren duren, vooral als vroeg met de behandeling begonnen wordt. Niet zelden overlijdt de patiënt intussen aan een andere ziekte. Over het resistent worden van tumoren voor hormonale therapie komen we later nog te spreken.
Eigenlijk is hormonale therapie een verkeerde naam, antihormonale therapie zou beter zijn. Omdat het gebruikelijk is over hormonale therapie te spreken zal ik dit ook doen, ondanks mijn bezwaren tegen de term.
Wanneer hormonale therapie?
De duidelijkste indicatie voor hormonale therapie is prostaatkanker die is uitgezaaid naar de lymfeklieren, botten of andere organen. Een tweede indicatie voor PSA-stijgingen bij patiënten die eerder een lokale behandeling ondergingen en bij wie men uitzaaiingen vermoed.
Soms wordt hormonale therapie gegeven vlak voor en tijdens een bestralingsbehandeling met het doel de tumor te laten krimpen zodat de bestraling gerichter kan plaatsvinden. In enkele behandelingscentra gaat men ook na de bestraling nog door met hormonale therapie. Een enkele keer wordt ook hormonale therapie gegeven bij lokaal prostaatkanker als hoofdbehandeling.
Voor een goed begrip bespreken we nu eerst de hormonale as, het begrip receptor en de rol van de bijnieren. Dan een bespreking van de verschillende vormen van hormonale therapie en de medicijnen die hierbij gebruikt worden. Tenslotte de voor- en nadelen van de verschillende behandelingen, enkele opmerkingen over timing en een korte bespreking van theorieën over het resistent worden voor hormonale therapie.
Voor een goed begrip
De hormonale as
Testosteron wordt gemaakt in de testikels onder invloed van het hypofysehormoon LH (Luteinizing Hormone). De hypofyse is gelegen in de hersenen. De productie van LH stijgt tijdens de puberteit sterk en de testikels nemen hierdoor toe in omvang. De hoeveelheid testosteron in het bloed wordt nu aanzienlijk hoger.
De hypofyse op zijn beurt wordt weer gecontroleerd door de hypothalamus, ook gelegen in de hersenen. Door het afscheiden van LHRH ( Luteinizing Hormone-Releasing Hormone) stimuleert de hypothalamus de hypofyse om LH te maken. De hypothalamus is te vergelijken met een thermostaat. Zodra de testikels onder invloed van LH testosteron gaan produceren en het testosteron in het bloed komt wordt dit opgemerkt door sensoren in de hypothalamus. Bij een bepaalde hoogte van de bloedspiegel testosteron gaat de hypothalamus minder LHRH afscheiden waardoor de hypofyse ook weer minder LH en de testikels minder testosteron produceren. Zo ontstaat een zeker evenwicht. De normale bloedspiegels testosteron bij een volwassen man liggen tussen de 12-35 nmol/liter. De meest gebruikte hormonale medicijnen tegen prostaatkanker zijn werkzaam door directe beïnvloeding van de hormonale as waardoor minder LH geproduceerd wordt. Deze medicijnen staan bekend onder de groepsnaam LHRH analogen
Androgeen receptoren
Hormonen maar ook tal van medicijnen oefenen hun invloed uit via receptoren. Receptoren liggen in de cel en zijn op te vatten als een soort aanlegplaatsen voor hormonen en medicijnen, zoals stukjes puzzel in elkaar passen. Afhankelijk van de soort stof die op de receptor komt treedt een bepaald celeffect op. De cellen van de prostaat bevatten androgeenreceptoren. Androgenen zijn mannelijke geslachtshormonen. Testosteron is de belangrijkste. Als testosteron een receptor bezet wordt een signaal aan de celkern gegeven om de cel ondermeer zaadvocht en PSA te laten produceren. Testosteron wordt in de prostaat voor een groot deel omgezet in dihydrotestosteron (DHT). DHT heeft een nog krachtiger effect androgeen effect dan testosteron. Als bepaalde medicijnen tegen prostaatkanker (waarover later meer)een receptor bezetten wordt een ander of geen signaal naar de celkern gestuurd, wat resulteert in geen of verminderde productie van zaadvocht en PSA, alsmede het stoppen van de celdeling. Deze medicijnen worden anti-androgenen genoemd.
Bijnieren
De bijnierschors produceert een aantal hormonen waaronder testosteron en een hele rits andere androgenen. De hoeveelheid testosteron die in de bijnier geproduceerd wordt is veel kleiner dan die in de testikels, de hoeveelheid andere androgenen is aanzienlijk. De productie staat niet onder invloed van LH. Qua structuur verschillen deze androgenen niet veel van testosteron. Ze hebben ook een zeker vermogen zich aan de receptor te hechten en kunnen zo een, zij het zwak, effect op prostaatcellen uitoefenen. Waarschijnlijk belangrijker is dat deze androgenen in de prostaat ook weer omgezet kunnen worden in Testosteron en DHT. Bij sommige vormen van hormonale therapie wordt rekening gehouden met deze bijnierschors androgenen, vooral als een aanvankelijk ingestelde therapie niet (goed genoeg) werkt.
Verschillende vormen van hormonale behandeling
De meest rechtstreekse behandeling is orchiectomie, verwijdering van de testikels. Dit gebeurt echter maar in een minderheid van de gevallen voornamelijk om psychologische redenen. Veruit het gebruikelijkst is behandeling met depotinjecties van LHRH-analogen al dan niet in combinatie met een anti-androgeen. Soms wordt ook nog een middel toegevoegd dat de omzettting van Testosteron naar DHT verhindert. Als de behandeling alleen bestaat uit injecties met LHRH analogen spreekt men van monotherapie, wordt gelijktijdig ook een anti-androgeen gegeven dan heet dit combinatietherapie. In jargon spreekt men vaak over ADT1 en ADT2. ADT is een afkorting van Androgen Deprivation Therapy. ADT1 is bijvoorbeeld behandeling met alleen Lucrin, ADT2 met Lucrin en Casodex. Als de respons afneemt en/of symptomen optreden kan men middelen geven die de systhese van bijnier-androgenen remmen zoals Zytiga. Meer over merknamen verderop. Pas als hierop geen respons meer is spreekt men over hormoon-resistente prostaatkanker. Hierop wordt aan het eind nog terug gekomen.
Hormonale therapie kan continu of periodiek gegeven worden. In het laatste geval spreek men van Intermitterende Hormonale Therapie (IHT). De periode dat men middelen gebruikt heet de “on-periode”, de periode dat men niets gebruikt de “off-periode”. In de on-periode gaat men net zolang door tot een bepaalde PSA waarde is bereikt (meestal tot onmeetbaar dwz < 0,1 ng/ml) gevolgd door nog een tijd van enkele tot meerdere maanden, dan stopt men en begint de off-periode. Geleidelijk aan zal in de off-periode het testosteron weer gaan stijgen en daarmee het PSA. Bij een bepaalde hoogte van het PSA, meestal ergens tussen de 4 en 20 ng/ml, begint men weer een nieuwe cyclus met een on-periode gevolgd door een off-periode. Meer over IHT verderop.
Middelen naar wijze van werking
Er zijn verschillende wegen het testosteron te doen dalen of het effect van testosteron teniet te doen.
Orchiectomie
Orchiectomie is het verwijderen van de zaadballen. Dit is een kleine poliklinische ingreep waarbij men meestal dezelfde dag nog naar huis kan. Daar het productieorgaan verwijderd wordt kan er geen testosteron meer geproduceerd worden, afgezien van kleine hoeveelheden uit de bijnieren.Orchiectomie is de snelste en meest effectieve manier om castraatwaarden testosteron te bereiken (lager dan 0,7 nmol/liter). De reden dat orchiectomie nog zelden toegepast wordt is om cosmetische en psychologische redenen. Orchiectomie wordt tegenwoordig vooral nog uitgevoerd bij patiënten die zich voor het eerst presenteren met pijnlijke metastasen die niet reageren op morfine of met een dreigende dwarslaesie, waarbij snel handelen gewenst is. Orchiectomie werkt direct.
De belangrijkste bijwerkingen van orchiectomie zijn verlies van libido, impotentie en opvliegers. De ernst hiervan verschilt per patient. Opvliegers komen vooral vlak na de ingreep voor en worden bij de meest patiënten geleidelijk minder of verdwijnen. Soms treedt borstvorming op. Op lange termijn kunnen bloedarmoede, moeheid, verlies van spiermassa en botontkalking optreden. Al deze neveneffecten treden ook op bij de LHRH analogen die hieronder besproken worden.
LHRH-analogen
De produktie van testosteron in de testikels kan men ook stilleggen door het geven van depotinjecties van LHRH analogen. LHRH analogen doen het LH sterk dalen met als gevolg dat geen stimulatie van de testikels meer plaats heeft. Er zijn 2 soorten LHRH-analogen: LHRH-agonisten en LHRH-antagonisten. LHRH-agonisten zijn het langst op de markt en worden veruit het meest voorgeschreven. De neveneffecten van LHRH-analogen zijn hetzelfde als die van orchidectomie
LHRH-agonisten hebben hetzelfde effect als het lichaamseigen LHRH maar bewerkstelligen een hogere en meer constante LHRH concentratie dan onder normale omstandigheden. Het effect hiervan is dat de hypofyse aanvankelijk meer LH produceert, maar door de constante blootstelling aan hoge stimulerende concentraties raakt het vermogen LH te produceren na ongeveer 2 weken uitgeput. Dit veroorzaakt het gewenste therapeutische effect, na een maand zijn meestal castraatwaarden testosteron bereikt.
"Flare" is het verschijnsel dat de eerste week na een injectie met een LHRH analoog door LH stimulatie zeer hoge testosteron concentraties in het bloed kunnen komen, waardoor de tumor in korte tijd sterk kan groeien. Hoewel zeldzaam kan het gevolg hiervan een dwarslaesie zijn doordat een wervelmetastase zenuwbanen afknijpt, ook kan urineretentie (niet kunnen plassen) ontstaan door groei van lokale tumor. Om deze reden geeft men 1-2 weken voor en 1-2 weken na de eerste injectie met een LHRH-analoog tevens een antiandrogeen. Het antiandrogeen blokkeert de androgeen receptoren waardoor het tijdelijk stijgend stijgend testosteron geen groei-effect meer kan hebben op de tumor.
Een behandeling met LHRH-agonisten al dan niet in combinatie met anti-androgenen is de meest gebruikelijke vorm van hormonale therapie. LHRH-agonisten worden gegeven via depotinjecties met een werkingsduur van 1, 3 of 6 maanden. Er zijn 6 verschillende LHRH-agonisten die qua werking niet van elkaar verschillen: Leuproline (merknamen Lucrin en Eligard), Gosereline (Zoladex), Triptoreline ( Decapeptyl, Pamorelin, Salvacyl), histerline (Vantasse) en Busereline (Suprefact).
LHRH-antagonisten lijken op LHRH maar oefenen geen farmacologisch effect uit. Wel bezetten ze de receptoren in de hypofyse die het lichaameigen LHRH normaal bezet waardoor het LHRH geen effect meer kan hebben. Vandaar ook dat men van LHRH-antagonist spreekt. Anders dan bij LHRH-agonisten treedt het therapeutisch effect snel op en is er ook geen kans op een initiele flare reactie. Het wordt voornamelijk toegepast als snelle actie gewenst is zoals bij pijn door wervelmetastasen of dreigende dwarslesie. In de regel schakelt men na verloop van tijd over op LHRH-agonisten. Een nadeel van agonisten is het frequent optreden van allergische reacties op de injectieplaats soms gepaard gaande met koorts. Ook zijn de agonisten niet beschikbaar in depotpreparaten met 3 of 6 maanden werkingsduur.
Er zijn 2 vergelijkbare LHRH-antagonisten beschikbaar: Abarelix (Plenaxis) en Degarelix (Firmagon)
Anti-androgenen
De zg. anti-androgenen werken door zich te hechten aan de androgeen-receptoren van de prostaat en tumoren van de prostaat en eventuele metastasen daarvan. Zoals al uitgelegd in het hoofdstukje androgeen receptoren kan het testosteron hierdoor zijn groeibevorderende werking niet meer uitoefenen. Onder invloed van anti-androgenen daalt het testosteron niet zoals bij gebruik van LHRH analogen, sterker nog, het stijgt in de meeste gevallen. Niet alleen in de prostaat en in tumoren bezetten de anti-androgenen de androgeen-receptoren maar ook in de sensoren van de hypothalamus. Hierdoor “denkt” de hypothalamus dat er te weinig testosteron is en gaat extra LHRH maken wat resulteert in meer LH en zo weer in meer testosteron. Iemand die een anti-androgeen gebruikt als enige therapie heeft dus een hoog-normaal of hoog testosteron in het bloed, maar dit testosteron kan geen effect meer uitoefenen.
Anti-androgenen worden bijna altijd gedurende een korte tijd, 2 tot 4 weken, gegeven bij het begin van een behandeling met LHRH analogen ter voorkoming van een mogelijke flare reactie.
Anti-androgenen worden meestal toegepast samen met LHRH-analogen (ADT2). Hierdoor worden ook de kleine hoeveelheden testosteron die nog door de bijnieren geproduceerd worden onschadelijk gemaakt. Over voor- en nadelen van ADT2 ten opzichte van ADT1 komen we later nog te spreken.
Naast bovengenoemde 2 toepassingen worden anti-androgenen soms ook als enige behandeling voorgeschreven, de zg monotherapie. Hiervoor wordt vrijwel uitsluitend Casodex gebruikt, meestal in een hoge dosering. Zoals hierboven beschreven is een groot voordeel van deze behandeling is dat er geen of in mindere mate libidoverlies optreedt omdat ipv castraat het testosteron normaal zelfs hoger dan normaal is. Belangrijk voor de lange termijn bij chronische behandeling met anti-androgenen is geen of minder verlies van bot- en spiermassa. Hierover later meer.
De belangrijkste bijwerkingen van anti-androgenen zijn borstvorming en gevoelige borsten. De reden hiervan is dat door het relatief hoge testosteron gehalte in het bloed een deel van het testosteron omgezet wordt in oestrogeen dat de borsten doet groeien.
Het anti-androgeen onttrekkingssyndroom
Het merkwaardige feit doet zich voor dat bij een groot aantal patiënten op ADT2 therapie waarbij het PSA weer is gaan stijgen, het PSA daalt als ze stoppen met het anti-androgeen. Dit wordt het anti-androgeen onttrekkingsyndroom genoemd (internationale afkorting AAWR). De verklaring hiervoor is dat na verloop van tijd de androgeenreceptor “muteert” en hierdoor andere eigenschappen krijgt. Het anti-androgeen dat eerst alleen de receptor blokkeerde wordt door de gemuteerde receptor ook gezien als een soort testosteron met tumorgroei als gevolg. De eerste maatregel bij PSA stijgingen bij patiënten op ADT2 is het stoppen van het anti-androgeen. In ongeveer de helft van de gevallen daalt het PSA hierna. De duur van de PSA respons varieert van enkele maanden tot meerdere jaren.
Anders dan bij LHRH-analogen zijn de verschillende anti-androgenen farmacologisch niet hetzelfde. Dit blijkt ondermeer uit het volgende: na verloop van tijd houdt bijvoorbeeld bicalutamide (Casodex) op met werken en stijgt het PSA. Bij een ADT2 behandeling stopt men dan met bicalutamide in de hoop op een AAWR. Treedt de AAWR niet op en men geeft dan bijvoorbeeld nilutamide (Anandron) dan wordt soms toch weer een PSA daling gezien. Ook als de AAWR is uitgewerkt kan men succes hebben met een ander anti-androgeen dan het oorspronkelijke. Helaas is het bovenstaande vaak ook niet het geval en treedt er geen AAWR op en/of geen PSA daling na verandering van anti-androgeen. In dat geval spreekt men van hormoon refractaire prostaat kanker (HRPC).
In Nederland zijn de volgende anti-androgenen verkrijgbaar: flutamide (Drogenil, Eulexin), bicalutamide (Casodex), nilutamide (Anandron) en cyproteronacetaat (Androcur). Androcur is een al lang bestaand middel en binnen deze groep weer een buitenbeentje. Anders dan de andere 3 zg zuivere anti-androgenen heeft Androcur naast receptorblokkade ook een eigen hormonale werking, waardoor het testosteron bij gebruik van dit middel wel castraat wordt. Androcur wordt maar weinig voorgeschreven. Zeer recentelijk is in de Verenigde Staten enzalutamide (Xtandi) geintroduceerd. Dit anti-androgeen blokkeert de androgeenreceptor vollediger en grijpt aan op verschillende plaatsen in de receptor. Het is om die reden mogelijk superieur aan bestaande anti-androgenen. Op het moment van dit schrijven (oktober 2012) is dit middel in Nederland nog niet te krijgen.
Oestrogenen
Tot de komst van LHRH-analogen en anti-androgenen aan het eind van de jaren 80 waren orchiectomie en oestrogenen de belangrijkste vormen van hormonale therapie. Oestrogenen werden vrijwel alleen gegeven in de vorm van DES, een synthetisch oestrogeen. Uit vergelijkende trials in de jaren 80 bleek dat de LHRH-analogen even effectief waren als oestrogenen maar met minder bijwerkingen en zonder de cardiovasculaire risico’s (trombose, hartinfarct) van DES. Het gebruik van oestrogenen daalde daarna sterk.
Ondanks het feit dat oestrogeneen en testosteron bepalend zijn voor de geslachtsontwikkeling van vrouw en man zijn het oestrogeen molecuul en het testosteron molecuul vrijwel identiek. De de sensoren in de hypothalamus ziet beide hormonen als gelijken. Bij therapeutische bloedspiegels oestrogeen reageert de mannelijke hypothalamus dan ook alsof er veel testosteron in het bloed zit en vermindert de afscheiding van LHRH sterk, resulterend in een daling van de LH productie met als uiteindelijk gevolg daling van het testosteron tot castraatwaarden.
Als oestrogenen al worden voorgeschreven, dan worden ze vrijwel altijd pas ingezet nadat andere hormonale behandelingen niet meer werken. Althans dat is de klinische praktijk maar er zijn goede argumenten oestrogenen en met name de pleisters eerder in te zetten. Meer hierover verderop.
Oestrogenen zijn er in pleisters en tabletten. De pleisters bevatten estradiol, verkrijgbaar als generieke Estadiol Pleisters en onder de merknaam Systen. Tabletten bevatten zg geconjugeerde oestrogenen, dit is een mengsel van natuurlijk voorkomende oestrogenen verkrijgbaar onder de merknaam Dagynil. Het originele DES, merknaam Honvan (bevat fosfestrol dat in de lever omgezet wordt in DES), is in Nederland niet meer te krijgen.
Bij slikken van oestrogenen wordt een deel door de lever gemetaboliseerd waarbij stofwisselingsproducten vrijkomen die in verband worden gebracht met een vergrote kans op trombose en infarcten. Bij pleisters komt het oestrogeen direct in het bloed en wordt de lever omzeild. Hierdoor zijn de risico’s met pleisters waarschijnlijk minder. Niettemin wordt ook in de bijsluiterteksten van pleisters voor cardiovasculaire risico’s gewaarschuwd.
Overige bijwerkingen zijn ondermeer: borstvorming (kan zeer aanzienlijk zijn) en pijnlijke borsten, vasthouden van vocht, hoofdpijn. Op de plaats waar pleisters worden geplakt kan huidirritatie ontstaan.
5-alfa reductase remmers
In de prostaat wordt testosteron door het enzym 5-alfa reductase deels omgezet tot dihydrotestosteron, kortweg DHT. 5-alfa reductase remmers blokkeren dit proces deels. Deze remmers worden soms voorgeschreven in de setting van een ADT2-behandeling of als aanvulling bij monotherapie met een anti-androgeen. Hun belangrijkste toepassing is bij goedaardige prostaatvergroting, waarbij ze zowel het prostaatvolume als het PSA met ongeveer de helft doen verminderen. Finasteride als aanvulling bij monotherapie met een anti-androgeen voor prostaatkanker geeft een sterkere PSA-daling dan het anti-androgeen alleen. Het enthousiasme bij ADT-2 is gering aangezien met een castraat testosteronniveau en receptorblokkade het extra effect van finasteride marginaal wordt geacht.
Er zijn 2 5-alfa reductase remmers in Nederland verkrijgbaar: finasteride (Proscar), dutasteride (Avodart). Mogelijk heeft Avodart een krachtiger effect.
Aromatase-remmers
De ruwe stof voor androgenen is cholesterol. Via een aantal enzymatische omzettingen door zg. aromatasen worden tal van bijnierandrogenen en testosteron geproduceerd. Aromatase-remmers verhinderen dit proces en schakelen daarmee de mogelijke bijdrage van bijnierhormonen aan de groei van prostaattumoren uit. Mogelijk is er ook een effect in de testikels op LH-onafhankelijke testosteronproductie.
Aromatase-remmers verhinderen niet alleen de productie van androgenen maar onderdrukken ook gedeeltelijk de productie van cortisol, een ander hormoon van de bijnier met belangrijke functies bij het reguleren van lichamelijke stress-situaties en het goed functioneren van het immuunsysteem. Om het tekort aan cortisol op te vangen wordt om die reden de aromatase-remmer gecombineerd met een cortisolvervanger, meestal hydrocortison of prednison in lage dosering.
Hydrocortison en prednison hebben zelf ook een tumor onderdrukkend effect, vandaar dat moeilijk is uit te maken wat het werkelijke aandeel is van de aromatase remmer in het geval van PSA-dalingen.
De meest voorkomende bijwerkingen van aromatase-remmers zijn hoge bloeddruk, dikke enkels door het vasthouden van vocht en vermoeidheid. Ook de cortisol-vervangers hydrocortison en prednison hebben neveneffecten. Aromatase-remmers worden dan ook vrijwel uitsluitend ingezet als toevoeging bij ADT1 of 2, wanneer deze niet meer voldoende werken. Er zijn in Nederland 2 soorten aromatase-remmers op de markt: abirateron (Zytiga) en aminoglutethimide (Orimeten). Ook ketoconazol (Nizoral) is nog verkrijgbaar. Mede gezien de goede verdraagbaarheid wordt vrijwel alleen Zytiga voorgeschreven.
Hormonale therapie in de praktijk
Tot ongeveer het eind van de tachtiger jaren lagen de zaken betrekkelijk simpel. Er was geen PSA, er waren geen LHRH-analogen en geen anti-androgenen. Er werd alleen behandeld als er symptomen waren. Bij plasproblemen door lokale tumoren bestond de behandeling uit het verrichten van een TURP (Trans Urethrale Resectie vd Prostaat, dwz het uitschrapen van prostaatweefsel rond de afgeknelde plasbuis). Bij symptomatische uitgezaaide tumoren was de behandeling orchiectomie (meestal) en/of oestrogenen.
PSA stuurt het handelen
PSA dicteert het medisch handelen bij prostaatkanker. Werd vroeger een patiënt alleen behandeld wanneer er pijn of andere symptomen optraden, sinds de komst van PSA behandelt men een getal, waarbij de patiënt in de regel niets mankeert. Dit kan men vervreemding noemen en blijft medisch ethisch gezien een hachelijke onderneming, aangezien de patiënt door de bijwerkingen en lange termijn effecten van de behandeling er meestal op achteruit gaat. Dit wordt geaccepteerd als de prijs die men moet betalen voor de veronderstelde verlenging van het leven die hier tegenover staat. Deze levensverlenging is weliswaar aannemelijk, maar zeker is het niet. Er is geen goed vergelijkend onderzoek gedaan tussen een groep waarbij men het PSA liet oplopen tot er symptomen optraden en een groep die men direct behandelde op grond van een verhoogd PSA. Situaties verschillen. Een patiënt bij wie het PSA in enkele weken verdubbeld is natuurlijk een heel andere dan een patiënt met PSA stijgingen met een verdubbelingstijd van een paar jaar of meer. Om de laatste patiënt op grond hiervan jaren achtereen hormonale therapie te laten ondergaan kan op z’n minst vraagtekens oproepen. Een positieve ontwikkeling is het geleidelijk aan populairder worden van intermitterende therapie. Hierdoor wordt de belasting van de patiënt door de behandeling tot ongeveer de helft gereduceerd.
ADT 1 of 2?
Zoals in het begin is besproken produceren naast de testikels ook de bijnieren testosteron, zij het in veel geringere mate. Theoretisch gezien is het daarom zinnig naast en LHRH analoog een anti-androgeen bij te geven. Het effect hiervan in de praktijk valt echter tegen. Sommige vergelijkende studies geven een licht (niet statistisch-significant) voordeel van ADT2 boven ADT1, bij andere studies is er geen verschil. De beoordeling van deze studies is niet erg makkelijk omdat in de verschillende studies de onderzochte patientengroepen vaak niet hetzelfde zijn en/of omdat verschillende anti-androgenen gebruikt worden. Grof gesproken is het Amerikaanse beleid meestal ADT2 en de Europese ADT1. Een theoretisch bezwaar tegen ADT2 berust op het feit dat antiandrogenen op termijn als voedsel kunnen gaan dienen (zie boven) voor de tumor. Om die reden lijkt het verstandiger een anti-androgeen pas toe te voegen als het PSA gaat stijgen op ADT1 of als met ADT1 niet voldoende PSA daling wordt bereikt. Ook resulteert het achter de hand houden van het anti-androgeen in minder bijwerkingen.
Het toevoegen van een 5-Alfa Reductase remmer aan ADT2 heeft niet of nauwelijks klinisch effect en is ook op theoretische gronden niet erg aannemelijk. Immers de receptoren zijn afgeplakt door het anti-androgeen waardoor de mogelijke omzetting van testosteron en andere bijnierandrogenen naar DHT geen invloed meer heeft. Anderzijds zijn alfa-reductase remmers vrijwel zonder bijwerkingen, dus veel kwaad kan het ook niet. Theoretisch interessanter is ADT2 met een een alfa-reductaseremmer in plaats van een anti-androgeen naast de LHRH analoog. Merkwaardig genoeg wordt dit zelden gegeven.
Catabole effecten van ADT
De basis van de ADT behandelingen, LHRH, is verantwoordelijk voor de belangrijkste ongewenste lange termijn bijwerkingen. Door het wegvallen van testosteron, een anabool steroïd, ontstaan catabole (weefselafbrekende) effecten: bloedarmoede, spierzwakte, botontkalking. Vooral nu hormonale behandeling vaak jaren achtereen gegeven wordt gaat dit zwaar wegen. Bloedarmoede bij een oudere man met al een zwak hart kan afgezien van chronische vermoeidheid tot escalatie van hartproblemen leiden. Spierzwakte en botontkalking leiden gemakkelijk tot botbreuken, die op oudere leeftijd ernstige consequenties kunnen hebben. Een van de voordelen van intermitterende therapie is dat de periode van blootstelling aan ADT wordt verkort, vaak tot meer dan de helft.
Alternatieven voor ADT: anti-androgeen monotherapie of oestrogenen
De hierboven beschreven catabole effecten van ADT komen niet voor bij monotherapie met een anti-androgeen of bij behandeling met oestrogenen. Bij monotherpaie is het testosteron hoog of hoog normaal waardoor er een anabool (weefselopbouwend) effect op botten en spieren blijft bestaan. Bij behandeling met oestrogenen komt het testosteron wel in de castraat range, maar oestrogenen zelf hebben net als testosteron een anabool effect.
Tegenover dit belangrijke lange termijn voordeel staan ook nadelen. Zowel bij monotherapie als bij oestrogenen treedt borstvorming op en dit kan aanzienlijk zijn. Bij oestrogenen is de kans op trombose verhoogd. De kans hierop is waarschijnlijk minder bij pleisters.
De effectiviteit van monotherapie met anti-androgenen bij gemetastaseerde prostaatkanker bleek iets minder dan bij castratie (gemiddeld 6 weken kortere overleving in een vergelijkend onderzoek met een observatieduur van 100 weken). Over oestrogeen pleisters zijn nog geen goede vergelijkende data met castratie of ADT.
Samenvattend, er zijn tal van afwegingen te maken. Beginnen met ADT 1 of 2 of in plaats daarvan monotherapie met een anti-androgeen of oestrogeenpleisters? Continu of intermitterend? Een algemeen geldend antwoord hierop is niet mogelijk.
Resistentie tegen hormonale therapie
Na verloop van tijd raken tumoren ongevoelig voor hormonale behandeling. In een zeer klein aantal gevallen slaat hormonale therapie helemaal niet aan, soms maar enkele maanden, maar veel vaker vele jaren. Jarenlange PSA-respons wordt vooral gezien bij vroege behandeling bij symptoomloze patiënten. Bij symptomatische metastasen bedraagt de gemiddelde tijd tot het ongevoelig worden voor hormonale behandeling tussen de 1 en 4 jaar. Het is moeilijk de vele studies op dit gebied onderling te vergelijken. Niet altijd is AAWR geprobeerd, vrijwel nooit wordt van anti-androgeen gewisseld en vaak worden geen secundaire behandelingen zoals met aromatase-remmers of oestrogenen ingesteld. Van CRPC ( Castration Refractory Prostate Cancer) kan men pas spreken als alle behandelingsopties zijn uitgeput.
Mogelijke mechanismen van hormoononafhankelijkheid
Er zijn 2 theorieën die het hormoonongevoelig worden van prostaatkanker verklaren.
De eerste theorie heet het Environmental Adaption Model. Deze theorie gaat ervan uit dat in het begin alle tumorcellen hormoongevoelig zijn. Als gevolg van de castraattoestand door ADT of oestrogenen of door het onschadelijk maken van testosteron door anti-androgenen gaan de kankercellen muteren zodat ze zich kunnen aanpassen aan de veranderde omstandigheden en zonder testosteron toch kunnen groeien en delen. Voorlopers van testosteron geproduceerd in de bijnier die in aanvang niet of nauwelijks van invloed zijn zouden na verloop van tijd wel als voedsel kunnen dienen voor de tumor. De geldigheid van deze theorie wordt in de praktijk bevestigd door de gunstige effecten van abiraterone. Volgens het Environmental Adaption Model is de hormonale behandeling zelf de oorzaak van de hormoonongevoeligheid. Het kan geen kwaad dit on het achterhoofd te houden en enige terughoudendheid in acht te nemen bij vroege hormonale behandeling, bijvoorbeeld bij minimale PSA stijgingen na een lokale behandeling. Op grond van deze theorie heeft intermitterende behandeling, naast perioden van afwezigheid van bijwerkingen, ook potentieel therapeutische voordelen. Door het testosteron in een “off-periode” weer te laten stijgen wordt het mutatieproces gefrustreerd.
De tweede theorie is het Environmental Selection Model. Hierbij neemt men aan dat al vanaf het allereerste begin tumoren zijn samengesteld uit hormoon afhankelijke en hormoononafhankelijke klonen. De eerstgenoemden gaan te gronde door hormonale therapie terwijl de laatsten, hoe gering in aantal in het begin ook, ongemoeid kunnen blijven doorgroeien en uiteindelijk klinisch van betekenis worden. Het is goed denkbaar dat beide modellen van toepassing zijn en onderling verweven.
Besluit
Prostaatkanker is uniek vanwege z’n grote gevoeligheid voor hormonale behandeling. Dankzij hormonale behandeling is ook bij gemetastaseerde tumoren de overleving gemiddeld stukken langer dan bij andere vormen van kanker. Ik neem aan dat het duidelijk is geworden dat er keuzes gemaakt kunnen worden en hoop hiermee een bijdrage geleverd te hebben aan het maken van een goede keuze voor uw situatie. Ik heb hier alleen de zg. reguliere behandelingen besproken. Er zijn echter ook supplementen en alternatieve middelen met hormonale werking die succesvol zijn. De bespreking hiervan valt echter buiten het bestek van dit artikel.
© 2008 en 2012, H.J. Scholten, arts. Laatste revisie 17 februari 2013
Tweede geactualiseerde versie
In het begin van de jaren 40 van de vorige eeuw ontdekten Huggins en Hodges dat door het verwijderen van de testikels de botpijn van gemetastaseerd prostaatkanker binnen enkele dagen verdween. Ze toonden hiermee aan dat het hormoon testosteron een hoofdrol speelde bij het instandhouden van de tumorgroei. Alle moderne vormen van hormonale therapie bouwen hier op voort, ofwel ze onderdrukken de productie van testosteron ofwel ze blokkeren de werking van testosteron. Er is geen enkele andere vorm van kanker die zo spectaculair reageert op hormonale therapie als prostaatkanker. Bij borstkanker en baarmoederkanker wordt wel hormonale therapie toegepast om de effecten van oestrogenen tegen te gaan, maar de resultaten daarvan halen het niet bij die van prostaatkanker.
Hormonale therapie is zelden genezend, na verloop van tijd komt de tumor bijna altijd terug. Dit kan vele jaren duren, vooral als vroeg met de behandeling begonnen wordt. Niet zelden overlijdt de patiënt intussen aan een andere ziekte. Over het resistent worden van tumoren voor hormonale therapie komen we later nog te spreken.
Eigenlijk is hormonale therapie een verkeerde naam, antihormonale therapie zou beter zijn. Omdat het gebruikelijk is over hormonale therapie te spreken zal ik dit ook doen, ondanks mijn bezwaren tegen de term.
Wanneer hormonale therapie?
De duidelijkste indicatie voor hormonale therapie is prostaatkanker die is uitgezaaid naar de lymfeklieren, botten of andere organen. Een tweede indicatie voor PSA-stijgingen bij patiënten die eerder een lokale behandeling ondergingen en bij wie men uitzaaiingen vermoed.
Soms wordt hormonale therapie gegeven vlak voor en tijdens een bestralingsbehandeling met het doel de tumor te laten krimpen zodat de bestraling gerichter kan plaatsvinden. In enkele behandelingscentra gaat men ook na de bestraling nog door met hormonale therapie. Een enkele keer wordt ook hormonale therapie gegeven bij lokaal prostaatkanker als hoofdbehandeling.
Voor een goed begrip bespreken we nu eerst de hormonale as, het begrip receptor en de rol van de bijnieren. Dan een bespreking van de verschillende vormen van hormonale therapie en de medicijnen die hierbij gebruikt worden. Tenslotte de voor- en nadelen van de verschillende behandelingen, enkele opmerkingen over timing en een korte bespreking van theorieën over het resistent worden voor hormonale therapie.
Voor een goed begrip
De hormonale as
Testosteron wordt gemaakt in de testikels onder invloed van het hypofysehormoon LH (Luteinizing Hormone). De hypofyse is gelegen in de hersenen. De productie van LH stijgt tijdens de puberteit sterk en de testikels nemen hierdoor toe in omvang. De hoeveelheid testosteron in het bloed wordt nu aanzienlijk hoger.
De hypofyse op zijn beurt wordt weer gecontroleerd door de hypothalamus, ook gelegen in de hersenen. Door het afscheiden van LHRH ( Luteinizing Hormone-Releasing Hormone) stimuleert de hypothalamus de hypofyse om LH te maken. De hypothalamus is te vergelijken met een thermostaat. Zodra de testikels onder invloed van LH testosteron gaan produceren en het testosteron in het bloed komt wordt dit opgemerkt door sensoren in de hypothalamus. Bij een bepaalde hoogte van de bloedspiegel testosteron gaat de hypothalamus minder LHRH afscheiden waardoor de hypofyse ook weer minder LH en de testikels minder testosteron produceren. Zo ontstaat een zeker evenwicht. De normale bloedspiegels testosteron bij een volwassen man liggen tussen de 12-35 nmol/liter. De meest gebruikte hormonale medicijnen tegen prostaatkanker zijn werkzaam door directe beïnvloeding van de hormonale as waardoor minder LH geproduceerd wordt. Deze medicijnen staan bekend onder de groepsnaam LHRH analogen
Androgeen receptoren
Hormonen maar ook tal van medicijnen oefenen hun invloed uit via receptoren. Receptoren liggen in de cel en zijn op te vatten als een soort aanlegplaatsen voor hormonen en medicijnen, zoals stukjes puzzel in elkaar passen. Afhankelijk van de soort stof die op de receptor komt treedt een bepaald celeffect op. De cellen van de prostaat bevatten androgeenreceptoren. Androgenen zijn mannelijke geslachtshormonen. Testosteron is de belangrijkste. Als testosteron een receptor bezet wordt een signaal aan de celkern gegeven om de cel ondermeer zaadvocht en PSA te laten produceren. Testosteron wordt in de prostaat voor een groot deel omgezet in dihydrotestosteron (DHT). DHT heeft een nog krachtiger effect androgeen effect dan testosteron. Als bepaalde medicijnen tegen prostaatkanker (waarover later meer)een receptor bezetten wordt een ander of geen signaal naar de celkern gestuurd, wat resulteert in geen of verminderde productie van zaadvocht en PSA, alsmede het stoppen van de celdeling. Deze medicijnen worden anti-androgenen genoemd.
Bijnieren
De bijnierschors produceert een aantal hormonen waaronder testosteron en een hele rits andere androgenen. De hoeveelheid testosteron die in de bijnier geproduceerd wordt is veel kleiner dan die in de testikels, de hoeveelheid andere androgenen is aanzienlijk. De productie staat niet onder invloed van LH. Qua structuur verschillen deze androgenen niet veel van testosteron. Ze hebben ook een zeker vermogen zich aan de receptor te hechten en kunnen zo een, zij het zwak, effect op prostaatcellen uitoefenen. Waarschijnlijk belangrijker is dat deze androgenen in de prostaat ook weer omgezet kunnen worden in Testosteron en DHT. Bij sommige vormen van hormonale therapie wordt rekening gehouden met deze bijnierschors androgenen, vooral als een aanvankelijk ingestelde therapie niet (goed genoeg) werkt.
Verschillende vormen van hormonale behandeling
De meest rechtstreekse behandeling is orchiectomie, verwijdering van de testikels. Dit gebeurt echter maar in een minderheid van de gevallen voornamelijk om psychologische redenen. Veruit het gebruikelijkst is behandeling met depotinjecties van LHRH-analogen al dan niet in combinatie met een anti-androgeen. Soms wordt ook nog een middel toegevoegd dat de omzettting van Testosteron naar DHT verhindert. Als de behandeling alleen bestaat uit injecties met LHRH analogen spreekt men van monotherapie, wordt gelijktijdig ook een anti-androgeen gegeven dan heet dit combinatietherapie. In jargon spreekt men vaak over ADT1 en ADT2. ADT is een afkorting van Androgen Deprivation Therapy. ADT1 is bijvoorbeeld behandeling met alleen Lucrin, ADT2 met Lucrin en Casodex. Als de respons afneemt en/of symptomen optreden kan men middelen geven die de systhese van bijnier-androgenen remmen zoals Zytiga. Meer over merknamen verderop. Pas als hierop geen respons meer is spreekt men over hormoon-resistente prostaatkanker. Hierop wordt aan het eind nog terug gekomen.
Hormonale therapie kan continu of periodiek gegeven worden. In het laatste geval spreek men van Intermitterende Hormonale Therapie (IHT). De periode dat men middelen gebruikt heet de “on-periode”, de periode dat men niets gebruikt de “off-periode”. In de on-periode gaat men net zolang door tot een bepaalde PSA waarde is bereikt (meestal tot onmeetbaar dwz < 0,1 ng/ml) gevolgd door nog een tijd van enkele tot meerdere maanden, dan stopt men en begint de off-periode. Geleidelijk aan zal in de off-periode het testosteron weer gaan stijgen en daarmee het PSA. Bij een bepaalde hoogte van het PSA, meestal ergens tussen de 4 en 20 ng/ml, begint men weer een nieuwe cyclus met een on-periode gevolgd door een off-periode. Meer over IHT verderop.
Middelen naar wijze van werking
Er zijn verschillende wegen het testosteron te doen dalen of het effect van testosteron teniet te doen.
Orchiectomie
Orchiectomie is het verwijderen van de zaadballen. Dit is een kleine poliklinische ingreep waarbij men meestal dezelfde dag nog naar huis kan. Daar het productieorgaan verwijderd wordt kan er geen testosteron meer geproduceerd worden, afgezien van kleine hoeveelheden uit de bijnieren.Orchiectomie is de snelste en meest effectieve manier om castraatwaarden testosteron te bereiken (lager dan 0,7 nmol/liter). De reden dat orchiectomie nog zelden toegepast wordt is om cosmetische en psychologische redenen. Orchiectomie wordt tegenwoordig vooral nog uitgevoerd bij patiënten die zich voor het eerst presenteren met pijnlijke metastasen die niet reageren op morfine of met een dreigende dwarslaesie, waarbij snel handelen gewenst is. Orchiectomie werkt direct.
De belangrijkste bijwerkingen van orchiectomie zijn verlies van libido, impotentie en opvliegers. De ernst hiervan verschilt per patient. Opvliegers komen vooral vlak na de ingreep voor en worden bij de meest patiënten geleidelijk minder of verdwijnen. Soms treedt borstvorming op. Op lange termijn kunnen bloedarmoede, moeheid, verlies van spiermassa en botontkalking optreden. Al deze neveneffecten treden ook op bij de LHRH analogen die hieronder besproken worden.
LHRH-analogen
De produktie van testosteron in de testikels kan men ook stilleggen door het geven van depotinjecties van LHRH analogen. LHRH analogen doen het LH sterk dalen met als gevolg dat geen stimulatie van de testikels meer plaats heeft. Er zijn 2 soorten LHRH-analogen: LHRH-agonisten en LHRH-antagonisten. LHRH-agonisten zijn het langst op de markt en worden veruit het meest voorgeschreven. De neveneffecten van LHRH-analogen zijn hetzelfde als die van orchidectomie
LHRH-agonisten hebben hetzelfde effect als het lichaamseigen LHRH maar bewerkstelligen een hogere en meer constante LHRH concentratie dan onder normale omstandigheden. Het effect hiervan is dat de hypofyse aanvankelijk meer LH produceert, maar door de constante blootstelling aan hoge stimulerende concentraties raakt het vermogen LH te produceren na ongeveer 2 weken uitgeput. Dit veroorzaakt het gewenste therapeutische effect, na een maand zijn meestal castraatwaarden testosteron bereikt.
"Flare" is het verschijnsel dat de eerste week na een injectie met een LHRH analoog door LH stimulatie zeer hoge testosteron concentraties in het bloed kunnen komen, waardoor de tumor in korte tijd sterk kan groeien. Hoewel zeldzaam kan het gevolg hiervan een dwarslaesie zijn doordat een wervelmetastase zenuwbanen afknijpt, ook kan urineretentie (niet kunnen plassen) ontstaan door groei van lokale tumor. Om deze reden geeft men 1-2 weken voor en 1-2 weken na de eerste injectie met een LHRH-analoog tevens een antiandrogeen. Het antiandrogeen blokkeert de androgeen receptoren waardoor het tijdelijk stijgend stijgend testosteron geen groei-effect meer kan hebben op de tumor.
Een behandeling met LHRH-agonisten al dan niet in combinatie met anti-androgenen is de meest gebruikelijke vorm van hormonale therapie. LHRH-agonisten worden gegeven via depotinjecties met een werkingsduur van 1, 3 of 6 maanden. Er zijn 6 verschillende LHRH-agonisten die qua werking niet van elkaar verschillen: Leuproline (merknamen Lucrin en Eligard), Gosereline (Zoladex), Triptoreline ( Decapeptyl, Pamorelin, Salvacyl), histerline (Vantasse) en Busereline (Suprefact).
LHRH-antagonisten lijken op LHRH maar oefenen geen farmacologisch effect uit. Wel bezetten ze de receptoren in de hypofyse die het lichaameigen LHRH normaal bezet waardoor het LHRH geen effect meer kan hebben. Vandaar ook dat men van LHRH-antagonist spreekt. Anders dan bij LHRH-agonisten treedt het therapeutisch effect snel op en is er ook geen kans op een initiele flare reactie. Het wordt voornamelijk toegepast als snelle actie gewenst is zoals bij pijn door wervelmetastasen of dreigende dwarslesie. In de regel schakelt men na verloop van tijd over op LHRH-agonisten. Een nadeel van agonisten is het frequent optreden van allergische reacties op de injectieplaats soms gepaard gaande met koorts. Ook zijn de agonisten niet beschikbaar in depotpreparaten met 3 of 6 maanden werkingsduur.
Er zijn 2 vergelijkbare LHRH-antagonisten beschikbaar: Abarelix (Plenaxis) en Degarelix (Firmagon)
Anti-androgenen
De zg. anti-androgenen werken door zich te hechten aan de androgeen-receptoren van de prostaat en tumoren van de prostaat en eventuele metastasen daarvan. Zoals al uitgelegd in het hoofdstukje androgeen receptoren kan het testosteron hierdoor zijn groeibevorderende werking niet meer uitoefenen. Onder invloed van anti-androgenen daalt het testosteron niet zoals bij gebruik van LHRH analogen, sterker nog, het stijgt in de meeste gevallen. Niet alleen in de prostaat en in tumoren bezetten de anti-androgenen de androgeen-receptoren maar ook in de sensoren van de hypothalamus. Hierdoor “denkt” de hypothalamus dat er te weinig testosteron is en gaat extra LHRH maken wat resulteert in meer LH en zo weer in meer testosteron. Iemand die een anti-androgeen gebruikt als enige therapie heeft dus een hoog-normaal of hoog testosteron in het bloed, maar dit testosteron kan geen effect meer uitoefenen.
Anti-androgenen worden bijna altijd gedurende een korte tijd, 2 tot 4 weken, gegeven bij het begin van een behandeling met LHRH analogen ter voorkoming van een mogelijke flare reactie.
Anti-androgenen worden meestal toegepast samen met LHRH-analogen (ADT2). Hierdoor worden ook de kleine hoeveelheden testosteron die nog door de bijnieren geproduceerd worden onschadelijk gemaakt. Over voor- en nadelen van ADT2 ten opzichte van ADT1 komen we later nog te spreken.
Naast bovengenoemde 2 toepassingen worden anti-androgenen soms ook als enige behandeling voorgeschreven, de zg monotherapie. Hiervoor wordt vrijwel uitsluitend Casodex gebruikt, meestal in een hoge dosering. Zoals hierboven beschreven is een groot voordeel van deze behandeling is dat er geen of in mindere mate libidoverlies optreedt omdat ipv castraat het testosteron normaal zelfs hoger dan normaal is. Belangrijk voor de lange termijn bij chronische behandeling met anti-androgenen is geen of minder verlies van bot- en spiermassa. Hierover later meer.
De belangrijkste bijwerkingen van anti-androgenen zijn borstvorming en gevoelige borsten. De reden hiervan is dat door het relatief hoge testosteron gehalte in het bloed een deel van het testosteron omgezet wordt in oestrogeen dat de borsten doet groeien.
Het anti-androgeen onttrekkingssyndroom
Het merkwaardige feit doet zich voor dat bij een groot aantal patiënten op ADT2 therapie waarbij het PSA weer is gaan stijgen, het PSA daalt als ze stoppen met het anti-androgeen. Dit wordt het anti-androgeen onttrekkingsyndroom genoemd (internationale afkorting AAWR). De verklaring hiervoor is dat na verloop van tijd de androgeenreceptor “muteert” en hierdoor andere eigenschappen krijgt. Het anti-androgeen dat eerst alleen de receptor blokkeerde wordt door de gemuteerde receptor ook gezien als een soort testosteron met tumorgroei als gevolg. De eerste maatregel bij PSA stijgingen bij patiënten op ADT2 is het stoppen van het anti-androgeen. In ongeveer de helft van de gevallen daalt het PSA hierna. De duur van de PSA respons varieert van enkele maanden tot meerdere jaren.
Anders dan bij LHRH-analogen zijn de verschillende anti-androgenen farmacologisch niet hetzelfde. Dit blijkt ondermeer uit het volgende: na verloop van tijd houdt bijvoorbeeld bicalutamide (Casodex) op met werken en stijgt het PSA. Bij een ADT2 behandeling stopt men dan met bicalutamide in de hoop op een AAWR. Treedt de AAWR niet op en men geeft dan bijvoorbeeld nilutamide (Anandron) dan wordt soms toch weer een PSA daling gezien. Ook als de AAWR is uitgewerkt kan men succes hebben met een ander anti-androgeen dan het oorspronkelijke. Helaas is het bovenstaande vaak ook niet het geval en treedt er geen AAWR op en/of geen PSA daling na verandering van anti-androgeen. In dat geval spreekt men van hormoon refractaire prostaat kanker (HRPC).
In Nederland zijn de volgende anti-androgenen verkrijgbaar: flutamide (Drogenil, Eulexin), bicalutamide (Casodex), nilutamide (Anandron) en cyproteronacetaat (Androcur). Androcur is een al lang bestaand middel en binnen deze groep weer een buitenbeentje. Anders dan de andere 3 zg zuivere anti-androgenen heeft Androcur naast receptorblokkade ook een eigen hormonale werking, waardoor het testosteron bij gebruik van dit middel wel castraat wordt. Androcur wordt maar weinig voorgeschreven. Zeer recentelijk is in de Verenigde Staten enzalutamide (Xtandi) geintroduceerd. Dit anti-androgeen blokkeert de androgeenreceptor vollediger en grijpt aan op verschillende plaatsen in de receptor. Het is om die reden mogelijk superieur aan bestaande anti-androgenen. Op het moment van dit schrijven (oktober 2012) is dit middel in Nederland nog niet te krijgen.
Oestrogenen
Tot de komst van LHRH-analogen en anti-androgenen aan het eind van de jaren 80 waren orchiectomie en oestrogenen de belangrijkste vormen van hormonale therapie. Oestrogenen werden vrijwel alleen gegeven in de vorm van DES, een synthetisch oestrogeen. Uit vergelijkende trials in de jaren 80 bleek dat de LHRH-analogen even effectief waren als oestrogenen maar met minder bijwerkingen en zonder de cardiovasculaire risico’s (trombose, hartinfarct) van DES. Het gebruik van oestrogenen daalde daarna sterk.
Ondanks het feit dat oestrogeneen en testosteron bepalend zijn voor de geslachtsontwikkeling van vrouw en man zijn het oestrogeen molecuul en het testosteron molecuul vrijwel identiek. De de sensoren in de hypothalamus ziet beide hormonen als gelijken. Bij therapeutische bloedspiegels oestrogeen reageert de mannelijke hypothalamus dan ook alsof er veel testosteron in het bloed zit en vermindert de afscheiding van LHRH sterk, resulterend in een daling van de LH productie met als uiteindelijk gevolg daling van het testosteron tot castraatwaarden.
Als oestrogenen al worden voorgeschreven, dan worden ze vrijwel altijd pas ingezet nadat andere hormonale behandelingen niet meer werken. Althans dat is de klinische praktijk maar er zijn goede argumenten oestrogenen en met name de pleisters eerder in te zetten. Meer hierover verderop.
Oestrogenen zijn er in pleisters en tabletten. De pleisters bevatten estradiol, verkrijgbaar als generieke Estadiol Pleisters en onder de merknaam Systen. Tabletten bevatten zg geconjugeerde oestrogenen, dit is een mengsel van natuurlijk voorkomende oestrogenen verkrijgbaar onder de merknaam Dagynil. Het originele DES, merknaam Honvan (bevat fosfestrol dat in de lever omgezet wordt in DES), is in Nederland niet meer te krijgen.
Bij slikken van oestrogenen wordt een deel door de lever gemetaboliseerd waarbij stofwisselingsproducten vrijkomen die in verband worden gebracht met een vergrote kans op trombose en infarcten. Bij pleisters komt het oestrogeen direct in het bloed en wordt de lever omzeild. Hierdoor zijn de risico’s met pleisters waarschijnlijk minder. Niettemin wordt ook in de bijsluiterteksten van pleisters voor cardiovasculaire risico’s gewaarschuwd.
Overige bijwerkingen zijn ondermeer: borstvorming (kan zeer aanzienlijk zijn) en pijnlijke borsten, vasthouden van vocht, hoofdpijn. Op de plaats waar pleisters worden geplakt kan huidirritatie ontstaan.
5-alfa reductase remmers
In de prostaat wordt testosteron door het enzym 5-alfa reductase deels omgezet tot dihydrotestosteron, kortweg DHT. 5-alfa reductase remmers blokkeren dit proces deels. Deze remmers worden soms voorgeschreven in de setting van een ADT2-behandeling of als aanvulling bij monotherapie met een anti-androgeen. Hun belangrijkste toepassing is bij goedaardige prostaatvergroting, waarbij ze zowel het prostaatvolume als het PSA met ongeveer de helft doen verminderen. Finasteride als aanvulling bij monotherapie met een anti-androgeen voor prostaatkanker geeft een sterkere PSA-daling dan het anti-androgeen alleen. Het enthousiasme bij ADT-2 is gering aangezien met een castraat testosteronniveau en receptorblokkade het extra effect van finasteride marginaal wordt geacht.
Er zijn 2 5-alfa reductase remmers in Nederland verkrijgbaar: finasteride (Proscar), dutasteride (Avodart). Mogelijk heeft Avodart een krachtiger effect.
Aromatase-remmers
De ruwe stof voor androgenen is cholesterol. Via een aantal enzymatische omzettingen door zg. aromatasen worden tal van bijnierandrogenen en testosteron geproduceerd. Aromatase-remmers verhinderen dit proces en schakelen daarmee de mogelijke bijdrage van bijnierhormonen aan de groei van prostaattumoren uit. Mogelijk is er ook een effect in de testikels op LH-onafhankelijke testosteronproductie.
Aromatase-remmers verhinderen niet alleen de productie van androgenen maar onderdrukken ook gedeeltelijk de productie van cortisol, een ander hormoon van de bijnier met belangrijke functies bij het reguleren van lichamelijke stress-situaties en het goed functioneren van het immuunsysteem. Om het tekort aan cortisol op te vangen wordt om die reden de aromatase-remmer gecombineerd met een cortisolvervanger, meestal hydrocortison of prednison in lage dosering.
Hydrocortison en prednison hebben zelf ook een tumor onderdrukkend effect, vandaar dat moeilijk is uit te maken wat het werkelijke aandeel is van de aromatase remmer in het geval van PSA-dalingen.
De meest voorkomende bijwerkingen van aromatase-remmers zijn hoge bloeddruk, dikke enkels door het vasthouden van vocht en vermoeidheid. Ook de cortisol-vervangers hydrocortison en prednison hebben neveneffecten. Aromatase-remmers worden dan ook vrijwel uitsluitend ingezet als toevoeging bij ADT1 of 2, wanneer deze niet meer voldoende werken. Er zijn in Nederland 2 soorten aromatase-remmers op de markt: abirateron (Zytiga) en aminoglutethimide (Orimeten). Ook ketoconazol (Nizoral) is nog verkrijgbaar. Mede gezien de goede verdraagbaarheid wordt vrijwel alleen Zytiga voorgeschreven.
Hormonale therapie in de praktijk
Tot ongeveer het eind van de tachtiger jaren lagen de zaken betrekkelijk simpel. Er was geen PSA, er waren geen LHRH-analogen en geen anti-androgenen. Er werd alleen behandeld als er symptomen waren. Bij plasproblemen door lokale tumoren bestond de behandeling uit het verrichten van een TURP (Trans Urethrale Resectie vd Prostaat, dwz het uitschrapen van prostaatweefsel rond de afgeknelde plasbuis). Bij symptomatische uitgezaaide tumoren was de behandeling orchiectomie (meestal) en/of oestrogenen.
PSA stuurt het handelen
PSA dicteert het medisch handelen bij prostaatkanker. Werd vroeger een patiënt alleen behandeld wanneer er pijn of andere symptomen optraden, sinds de komst van PSA behandelt men een getal, waarbij de patiënt in de regel niets mankeert. Dit kan men vervreemding noemen en blijft medisch ethisch gezien een hachelijke onderneming, aangezien de patiënt door de bijwerkingen en lange termijn effecten van de behandeling er meestal op achteruit gaat. Dit wordt geaccepteerd als de prijs die men moet betalen voor de veronderstelde verlenging van het leven die hier tegenover staat. Deze levensverlenging is weliswaar aannemelijk, maar zeker is het niet. Er is geen goed vergelijkend onderzoek gedaan tussen een groep waarbij men het PSA liet oplopen tot er symptomen optraden en een groep die men direct behandelde op grond van een verhoogd PSA. Situaties verschillen. Een patiënt bij wie het PSA in enkele weken verdubbeld is natuurlijk een heel andere dan een patiënt met PSA stijgingen met een verdubbelingstijd van een paar jaar of meer. Om de laatste patiënt op grond hiervan jaren achtereen hormonale therapie te laten ondergaan kan op z’n minst vraagtekens oproepen. Een positieve ontwikkeling is het geleidelijk aan populairder worden van intermitterende therapie. Hierdoor wordt de belasting van de patiënt door de behandeling tot ongeveer de helft gereduceerd.
ADT 1 of 2?
Zoals in het begin is besproken produceren naast de testikels ook de bijnieren testosteron, zij het in veel geringere mate. Theoretisch gezien is het daarom zinnig naast en LHRH analoog een anti-androgeen bij te geven. Het effect hiervan in de praktijk valt echter tegen. Sommige vergelijkende studies geven een licht (niet statistisch-significant) voordeel van ADT2 boven ADT1, bij andere studies is er geen verschil. De beoordeling van deze studies is niet erg makkelijk omdat in de verschillende studies de onderzochte patientengroepen vaak niet hetzelfde zijn en/of omdat verschillende anti-androgenen gebruikt worden. Grof gesproken is het Amerikaanse beleid meestal ADT2 en de Europese ADT1. Een theoretisch bezwaar tegen ADT2 berust op het feit dat antiandrogenen op termijn als voedsel kunnen gaan dienen (zie boven) voor de tumor. Om die reden lijkt het verstandiger een anti-androgeen pas toe te voegen als het PSA gaat stijgen op ADT1 of als met ADT1 niet voldoende PSA daling wordt bereikt. Ook resulteert het achter de hand houden van het anti-androgeen in minder bijwerkingen.
Het toevoegen van een 5-Alfa Reductase remmer aan ADT2 heeft niet of nauwelijks klinisch effect en is ook op theoretische gronden niet erg aannemelijk. Immers de receptoren zijn afgeplakt door het anti-androgeen waardoor de mogelijke omzetting van testosteron en andere bijnierandrogenen naar DHT geen invloed meer heeft. Anderzijds zijn alfa-reductase remmers vrijwel zonder bijwerkingen, dus veel kwaad kan het ook niet. Theoretisch interessanter is ADT2 met een een alfa-reductaseremmer in plaats van een anti-androgeen naast de LHRH analoog. Merkwaardig genoeg wordt dit zelden gegeven.
Catabole effecten van ADT
De basis van de ADT behandelingen, LHRH, is verantwoordelijk voor de belangrijkste ongewenste lange termijn bijwerkingen. Door het wegvallen van testosteron, een anabool steroïd, ontstaan catabole (weefselafbrekende) effecten: bloedarmoede, spierzwakte, botontkalking. Vooral nu hormonale behandeling vaak jaren achtereen gegeven wordt gaat dit zwaar wegen. Bloedarmoede bij een oudere man met al een zwak hart kan afgezien van chronische vermoeidheid tot escalatie van hartproblemen leiden. Spierzwakte en botontkalking leiden gemakkelijk tot botbreuken, die op oudere leeftijd ernstige consequenties kunnen hebben. Een van de voordelen van intermitterende therapie is dat de periode van blootstelling aan ADT wordt verkort, vaak tot meer dan de helft.
Alternatieven voor ADT: anti-androgeen monotherapie of oestrogenen
De hierboven beschreven catabole effecten van ADT komen niet voor bij monotherapie met een anti-androgeen of bij behandeling met oestrogenen. Bij monotherpaie is het testosteron hoog of hoog normaal waardoor er een anabool (weefselopbouwend) effect op botten en spieren blijft bestaan. Bij behandeling met oestrogenen komt het testosteron wel in de castraat range, maar oestrogenen zelf hebben net als testosteron een anabool effect.
Tegenover dit belangrijke lange termijn voordeel staan ook nadelen. Zowel bij monotherapie als bij oestrogenen treedt borstvorming op en dit kan aanzienlijk zijn. Bij oestrogenen is de kans op trombose verhoogd. De kans hierop is waarschijnlijk minder bij pleisters.
De effectiviteit van monotherapie met anti-androgenen bij gemetastaseerde prostaatkanker bleek iets minder dan bij castratie (gemiddeld 6 weken kortere overleving in een vergelijkend onderzoek met een observatieduur van 100 weken). Over oestrogeen pleisters zijn nog geen goede vergelijkende data met castratie of ADT.
Samenvattend, er zijn tal van afwegingen te maken. Beginnen met ADT 1 of 2 of in plaats daarvan monotherapie met een anti-androgeen of oestrogeenpleisters? Continu of intermitterend? Een algemeen geldend antwoord hierop is niet mogelijk.
Resistentie tegen hormonale therapie
Na verloop van tijd raken tumoren ongevoelig voor hormonale behandeling. In een zeer klein aantal gevallen slaat hormonale therapie helemaal niet aan, soms maar enkele maanden, maar veel vaker vele jaren. Jarenlange PSA-respons wordt vooral gezien bij vroege behandeling bij symptoomloze patiënten. Bij symptomatische metastasen bedraagt de gemiddelde tijd tot het ongevoelig worden voor hormonale behandeling tussen de 1 en 4 jaar. Het is moeilijk de vele studies op dit gebied onderling te vergelijken. Niet altijd is AAWR geprobeerd, vrijwel nooit wordt van anti-androgeen gewisseld en vaak worden geen secundaire behandelingen zoals met aromatase-remmers of oestrogenen ingesteld. Van CRPC ( Castration Refractory Prostate Cancer) kan men pas spreken als alle behandelingsopties zijn uitgeput.
Mogelijke mechanismen van hormoononafhankelijkheid
Er zijn 2 theorieën die het hormoonongevoelig worden van prostaatkanker verklaren.
De eerste theorie heet het Environmental Adaption Model. Deze theorie gaat ervan uit dat in het begin alle tumorcellen hormoongevoelig zijn. Als gevolg van de castraattoestand door ADT of oestrogenen of door het onschadelijk maken van testosteron door anti-androgenen gaan de kankercellen muteren zodat ze zich kunnen aanpassen aan de veranderde omstandigheden en zonder testosteron toch kunnen groeien en delen. Voorlopers van testosteron geproduceerd in de bijnier die in aanvang niet of nauwelijks van invloed zijn zouden na verloop van tijd wel als voedsel kunnen dienen voor de tumor. De geldigheid van deze theorie wordt in de praktijk bevestigd door de gunstige effecten van abiraterone. Volgens het Environmental Adaption Model is de hormonale behandeling zelf de oorzaak van de hormoonongevoeligheid. Het kan geen kwaad dit on het achterhoofd te houden en enige terughoudendheid in acht te nemen bij vroege hormonale behandeling, bijvoorbeeld bij minimale PSA stijgingen na een lokale behandeling. Op grond van deze theorie heeft intermitterende behandeling, naast perioden van afwezigheid van bijwerkingen, ook potentieel therapeutische voordelen. Door het testosteron in een “off-periode” weer te laten stijgen wordt het mutatieproces gefrustreerd.
De tweede theorie is het Environmental Selection Model. Hierbij neemt men aan dat al vanaf het allereerste begin tumoren zijn samengesteld uit hormoon afhankelijke en hormoononafhankelijke klonen. De eerstgenoemden gaan te gronde door hormonale therapie terwijl de laatsten, hoe gering in aantal in het begin ook, ongemoeid kunnen blijven doorgroeien en uiteindelijk klinisch van betekenis worden. Het is goed denkbaar dat beide modellen van toepassing zijn en onderling verweven.
Besluit
Prostaatkanker is uniek vanwege z’n grote gevoeligheid voor hormonale behandeling. Dankzij hormonale behandeling is ook bij gemetastaseerde tumoren de overleving gemiddeld stukken langer dan bij andere vormen van kanker. Ik neem aan dat het duidelijk is geworden dat er keuzes gemaakt kunnen worden en hoop hiermee een bijdrage geleverd te hebben aan het maken van een goede keuze voor uw situatie. Ik heb hier alleen de zg. reguliere behandelingen besproken. Er zijn echter ook supplementen en alternatieve middelen met hormonale werking die succesvol zijn. De bespreking hiervan valt echter buiten het bestek van dit artikel.
© 2008 en 2012, H.J. Scholten, arts. Laatste revisie 17 februari 2013
26 september 2012
Money Will Talk....
Kreeg positieve inhoudelijke reacties van D66 en de VVD naar aanleiding van het vorige stukje. De geldverspillende martelpraktijken van vroege opsporing en behandeling van prostaatkanker zullen in de kamer aan de orde gesteld worden. In de komende debatten over de kosten van de gezondheidszorg zal ook het onlangs verschenen rapport van Klink een belangrijke rol spelen. In z'n rapport uitgebreid aandacht voor prostaatkanker in een sectie die sterk geinspireeerd lijkt door PSA Prostaatkankertjes....
In afwachting van wat komen gaat laten we de typische PSA Prostaatkankertjes voorlopig even voor wat het is, nl niets. Zodra zich iets voordoet duiken we er natuurlijk meteen weer op. De site blijft echter wel PSA Prostaatkankertjes heten want dit is een merknaam geworden.
Vanaf oktober ga ik me hier concentreren op de behandeling van symptomatische prostaatkanker. Symptomen kunnen lokaal zijn (vnl obstrukties, plasproblemen) of systemisch (vnl pijnklachten in het skelet, algemene symptomen ten gevolge van chronische ziekte) of psychisch (dwangneurotische obsessies met PSA waardes). Hormonale therapie zal de hoofdmoot zijn, maar ook onderwerpen als chirurgische opheffing en drains voor obstrukties komen aan de orde. Ben op dit moment bezig met inventarisatie van de literatuur in verband met de tweede herziene editie van Hormonale Therapie bij Prostaatkanker uit 2005.
Dit zal het eerstkomende stuk zijn. Stay tuned....
Kreeg positieve inhoudelijke reacties van D66 en de VVD naar aanleiding van het vorige stukje. De geldverspillende martelpraktijken van vroege opsporing en behandeling van prostaatkanker zullen in de kamer aan de orde gesteld worden. In de komende debatten over de kosten van de gezondheidszorg zal ook het onlangs verschenen rapport van Klink een belangrijke rol spelen. In z'n rapport uitgebreid aandacht voor prostaatkanker in een sectie die sterk geinspireeerd lijkt door PSA Prostaatkankertjes....
In afwachting van wat komen gaat laten we de typische PSA Prostaatkankertjes voorlopig even voor wat het is, nl niets. Zodra zich iets voordoet duiken we er natuurlijk meteen weer op. De site blijft echter wel PSA Prostaatkankertjes heten want dit is een merknaam geworden.
Vanaf oktober ga ik me hier concentreren op de behandeling van symptomatische prostaatkanker. Symptomen kunnen lokaal zijn (vnl obstrukties, plasproblemen) of systemisch (vnl pijnklachten in het skelet, algemene symptomen ten gevolge van chronische ziekte) of psychisch (dwangneurotische obsessies met PSA waardes). Hormonale therapie zal de hoofdmoot zijn, maar ook onderwerpen als chirurgische opheffing en drains voor obstrukties komen aan de orde. Ben op dit moment bezig met inventarisatie van de literatuur in verband met de tweede herziene editie van Hormonale Therapie bij Prostaatkanker uit 2005.
Dit zal het eerstkomende stuk zijn. Stay tuned....
28 augustus 2012
Een keurig Briefje
Deze brief is zojuist verstuurd naar de belangrijkste politieke partijen....
Haarlem, 28 augustus 2012
Geachte meneer, mevrouw
Net als al de andere partijen bent ook u op zoek naar geld. Een prima manier om een grote hoeveelheid geld vrij te maken is vroege opsporing en behandeling van Prostaatkanker te verbieden. U slaat hiermee 2 vliegen in 1 klap. Naast het incasseren van enkele tientallen miljoenen verhoogt u tevens het welzijn van jaarlijks vele honderden mannen die door de overbodige bemoeienissen van urologen impotent dan wel incontinent gemaakt worden. Het dichtdraaien van de geldkraan is simpel. Haal de PSA-bepaling voor opsporingsdoeleinden uit het basispakket, net zoals onze zuiderburen onlangs deden.
Verder geef ik u ook in overweging de Afdeling Maatschappelijke Gezondheidszorg (ca 223 medewerkers) van het Erasmus MC te sluiten en de Afdeling Urologie (ca 83 medewerkers) van dezelfde instelling te halveren. De eerste Afdeling dient geen enkel maatschappelijk nut en fungeert voornamelijk als propagandamachine voor prostaatkankertjes-screening en borstkankertjes-screening. De tweede Afdeling kan tot de juiste proporties terug gebracht worden door alles wat zich daar met prostaatkankertjes bezighoudt de laan uit te sturen. Daarnaast loont het de moeite de vele commissies die beide afdelingen monitoren, evalueren en auditen eens onder de loep te nemen, ook hier kunnen bergen geld bespaard worden.
In bijgevoegde link krijgt u de argumenten voor uw lucratieve actie op een presenteerblaadje aangeboden. In de verwachting u met dit schrijven van dienst geweest te zijn en met vriendelijk groet,
H.J. Scholten, arts
http://www.psaprostaatkanker.blogspot.nl/
Deze brief is zojuist verstuurd naar de belangrijkste politieke partijen....
Haarlem, 28 augustus 2012
Geachte meneer, mevrouw
Net als al de andere partijen bent ook u op zoek naar geld. Een prima manier om een grote hoeveelheid geld vrij te maken is vroege opsporing en behandeling van Prostaatkanker te verbieden. U slaat hiermee 2 vliegen in 1 klap. Naast het incasseren van enkele tientallen miljoenen verhoogt u tevens het welzijn van jaarlijks vele honderden mannen die door de overbodige bemoeienissen van urologen impotent dan wel incontinent gemaakt worden. Het dichtdraaien van de geldkraan is simpel. Haal de PSA-bepaling voor opsporingsdoeleinden uit het basispakket, net zoals onze zuiderburen onlangs deden.
Verder geef ik u ook in overweging de Afdeling Maatschappelijke Gezondheidszorg (ca 223 medewerkers) van het Erasmus MC te sluiten en de Afdeling Urologie (ca 83 medewerkers) van dezelfde instelling te halveren. De eerste Afdeling dient geen enkel maatschappelijk nut en fungeert voornamelijk als propagandamachine voor prostaatkankertjes-screening en borstkankertjes-screening. De tweede Afdeling kan tot de juiste proporties terug gebracht worden door alles wat zich daar met prostaatkankertjes bezighoudt de laan uit te sturen. Daarnaast loont het de moeite de vele commissies die beide afdelingen monitoren, evalueren en auditen eens onder de loep te nemen, ook hier kunnen bergen geld bespaard worden.
In bijgevoegde link krijgt u de argumenten voor uw lucratieve actie op een presenteerblaadje aangeboden. In de verwachting u met dit schrijven van dienst geweest te zijn en met vriendelijk groet,
H.J. Scholten, arts
http://www.psaprostaatkanker.blogspot.nl/
Abonneren op:
Posts (Atom)
