De moord op Nizoral


Zytiga (abiraterone) kwam in de VS in 2011 op de markt en ik geloof eind 2012 in Nederland. Een maand behandelen met Zytiga kost tussen de 3000 en 3500 Euro. Dit is veel geld. De vergoeding van Zytiga komt uit het ziekenhuisbudget, waar het moet concurreren met tal van andere dure middelen en behandelingen. Een recept is niet voldoende daarnaast moeten door de arts tal van formulieren worden ingevuld om de keuze te rechtvaardigen. Aanvankelijk mocht Zytiga alleen ingezet worden bij patienten die niet meer reageerden op Taxotere, maar sinds juni 2013 zijn de regels versoepeld en komen nu ook patienten in aanmerking die nog geen Taxotere hebben gehad. Kort geleden merkte ik dat dit niet in alle ziekenhuizen is doorgevoerd toen een patient te horen kreeg dat eerst Taxotere geprobeerd moest worden. De prijs en de ingewikkelde voorschrijfstruktuur maken dat Zytiga veel minder wordt voorgeschreven dan in een normale situatie, vaak zonder dat de patient hiervan de werkelijke achtergrond te horen krijgt.

Zytiga werd internationaal gepresenteerd als een grote doorbraak. Het is zeker zo dat Zytiga levensverlengend werkt maar een doorbraak is het niet in de zin dat het hier een baanbrekende vernieuwing betreft. Abiraterone is een afgeleide van ketoconazol bekend onder de merknaam Nizoral. Nizoral werd al in de jaren negentig en nul voorgeschreven voor hormoon refractaire prostaatkanker, zij het op beperkte schaal. Mogelijk dat Zytiga iets effectiever is dan ketoconazol maar dit is nooit in een fatsoenlijk vergelijkende studie onderzocht. Voor bijwerkingen geldt hetzelfde. Zelf zie ik de "doorbraak" in dezelfde orde van grootte als het verschil tussen Valium en Librium, beiden benzodiazepinen.

Een paar jaar voor de komst van Zytiga was Nizoral een generic geworden, dwz er rustte geen patent meer op en iedereen mocht ketoconazol maken. Een paar maanden na de introduktie van Zytiga werd de indicatie hormoon ongevoelig prostaatkanker voor ketoconazol geschrapt in bijsluiters en in referentie naslagwerken als het Therapeutisch Kompas. Het middel mocht vanaf toen alleen worden voorgeschreven bij schimmelinfecties, maar via een backdoor schreven goedwillende artsen het nog wel voor. In augustus 2013 werd het gebruik helemaal verboden in verband met het incidenteel optreden van ernstige leverproblemen. In de context van schimmelinfecties is dit wel te begrijpen aangezien er voldoende andere middelen zijn zonder dit risico. Maar bij hormoon refractaire prostaatkanker ligt het benefit/risk plaatje heel anders.

Zo is Nizoral waarvan een behandeling gedurende een maand ongeveer 60 euro kost stap voor stap kapot gemaakt. Zytiga is geen doorbraak maar een ongehoord marketingsucces.

Meer over Nizoral en Zytiga hier

Dappere Uroloog


Op dinsdag 19 november stond er in de Volkskrant en interview met de uroloog Hans van der Zee. Hij was een van de kandidaten voor de bokaal "Dappere Dokter" die uiteindelijk aan een ander uitgereikt werd. Hier een aantal quotes uit het aritkel:

"hoeveel registers moet een dokter opentrekken wanneer dit kan leiden tot een vroegtijdige diagnose van prostaatkanker? Gevoelsmatig zullen mannen van een zekere leeftijd niet lang nodig hebben om de vraag te beantwoorden. Maar wat als de dokter zegt dat vrijwel alle bejaarde mannen ongemerkt aan een vorm van prostaatkanker lijden, maar sterven aan andere ouderdomskwalen? Wat als de dokter zegt dat het merendeel van de mannen door de behandeling impotent raakt? En wat als de dokter je de rest van je leven iedere drie maanden oproept voor een kankerscreening, met alle bijkomende psychische belasting vandien? Wil je dan nog steeds weten of je latent lijdt aan een ziekte waar je waarschijnlijk nooit klachten van zult hebben, laat staan overlijden? Of is het leven aangenamer als je niet hoeft te kiezen voor ingrijpende  bijwerkingen of bewust leven met kanker. Uroloog Hans van der Zee van het Amsterdamse Sint Lucas Andreasziekenhuis legt het dilemma wekelijks aan patienten voor.'Ik moet uitleggen dat het vroegtijdig stellen van de diagnose prostaatkanker gemiddeld niet tot een langer leven leidt', zegt Van der Zee. Statistisch leven mannen slechts langer met de wetenschap kankerpatient te zijn.'Het ingewikkelde is dat het voor een individuele patient anders kan zijn.' Van der Zee raadt zijn patienten af zich preventief op prostaatkanker te laten testen. Dit vergt moed, vindt de jury van de bokaal van de zogeheten dappere dokters die vanavond in Amsterdam wordt uitgereikt.....'Als ik een betrouwbare methode tot mijn beschikking had om patienten te screenen op aggresseive vormen van prostaatkanker, zou  ik die onmiddelijk toepassen.' Het probleem is dat zo'n methode niet bestaat. Van der Zee: 'Met de huidige screeningsmethode voor prostaatkanker is het verlies van kwaliteitsjaren voor de hele patientenpopulatie groter dan de winst aan levensjaren.'... De overlevingskansen van de kleine groep mannen bij wie agressieve vormen prostaatkanker wordt geconstateerd, zijn sinds de introductie van de PSA-tests niet of nauwelijks verbeterd."

Dit is de eerste keer dat ik in de publiekspers een uroloog zo expliciet heb horen spreken over de zinloosheid en schadelijkheid van vroege opsporing voor prostaatkanker.

Schijnvertoning


De afgelopen maanden passeerde ettelijke keren het bericht dat  het aantal gevallen van kanker jaarlijks toeneemt maar dat de overleving na een diagnose van kanker verbeterd is. Deze berichten hadden voornamelijk betrekking op borst- en prostaatkanker.

Hoewel de meeste commentatoren leeftijd als een belangrijke oorzaak noemen, is maar een klein deel van de toename in het aantal gevallen van kanker toe te schrijven aan vergrijzing. Veruit het grootste deel is het gevolg van screening waardoor meer tumoren in een beginstadium worden opgespoord

De overleving na een diagnose kanker verbetert inderdaad. Maar dit is een misleidend begrip. Door de grote hoeveelheid kleine screeningstumortjes die worden meegenomen in de statistiek wordt de 10-jaars overleving van alle kankers automatisckh beter. Als ze niet ontdekt zouden zijn, hadden ze niet meegeteld in de statistiek en zou er nauwelijks jaarlijkse toename zijn en geen verbeterde overleving. Scroll door de blog waar in tal van stukjes het natuurlijk verloop van onbehandeld prostaatkankertjes besproken wordt, dwz van tumortjes waarvan het zinloos is ze op te sporen.

Het enige cijfer dat telt is de gemeten sterfte. Deze ligt voor prostaatkanker al jaren rond de 2500 en vertoont een lichte stijgingstendens. Het aantal diagnoses steeg van rond de 4000 in 1989 naar ruim 11000 in 2011.

http://www.cijfersoverkanker.nl/selecties/dataset_4/img526cdc34725a4

http://www.cijfersoverkanker.nl/selecties/Incidentie_prostaatkanker/img526f9de62e614

Belangrijkste bloedbepalingen bij controle gedurende Hormonale Therapie

Hieronder een lijstje en korte toelichting van de belangrijkste bepalingen bij routine bloedonderzoek ter controle bij hormonale therapie. Vaak wordt veel meer geprikt maar dit is naar mijn mening niet noodzakelijk. In vergelijking met bijvoorbeeld Duitsland worden in Nederland grote hoeveelheden bloed afgenomen. Vooral voor patienten met al lage hemoglobinewaarden is dit slecht. Vraag aan de laborant(e) om afname van "Kinderhoeveelheden"

PSA
Onder hormonale therapie hoort het PSA idealiter ondetecteerbaar te zijn. Afhankelijk van de gebruikte testkit is de absolute waarde dan lager dan 0,5 0,1 of 0,01.

Testosteron
Als normaalwaarde voor een castraatniveau testosteron wordt meestal lager dan 0,8 nmol/l aangehouden. Niettemin wordt ook soms ondetecteerbaar PSA gezien bij hogere waarden.

Hemoglobine (Hb)
Normaalwaarden tussen 8,5 en 11 nmol/l. Een sterk verlaagd hb, bijvoorbeeld onder de 6 is een slecht prognostisch teken en gaat gepaard met aanzienlijke vermoeidheid. Oorzaken kunnen zijn bloeding in tumor of verdringing van bloedvormend beenmerg door tumor.

Alkalische Fosfatase (AF)
Normaalwaarden lager dan 125 U/l Alkalische fosfatase is een enzym dat zowel in de lever als in het skelet actief is. Een geisoleerde verhoging van de alkalische fosfatase kan een aanwijzing zijn voor botmetastasen. Zijn tevens andere leverenzymen verhoogd dan is er een leveraandoening waaronder levermetastasen.

ALAT, ASAT, Gamma GT
Lever-enzymen. Verhoogd bij leveraandoeningen waaronder levermetastasen. Normaalwaarden ALAT minder dan 45  U/l, ASAT minder dan 40 U/l en Gamma GT minder dan 45 U/l

Leucocyten
Normaalwaarden 4,5-11 x 10^9/ L. Verhoogd bij infecties en ontstekingen. Tumoren kunnen aanleiding geven tot ontstekingsreacties in het aangrenzende weefsel.

Bezinkingssnelheid (BSE, ESR)
Normaalwaarde < 15  mm  per uur. Verhoogd bij infecties en ontstekingen. Tumoren kunnen aanleiding geven tot ontstekingsreacties in het aangrenzende weefsel.

Kreatinine
Normaalwaarden 50-100 mmol/l. Is verhoogd bij nierfunctiestoornis. Bij prostaatkanker is obstruktie van de urineleiders door tumor de belangrijkste oorzaak.

Oestrogeen Pleisters en oestrogeen Slikchemo

In de naoorlogse periode tot het midden van de 80er jaren waren de 2 belangrijkste behandelingsvormen voor prostaatkanker orchiectomie en oestrogenen. Het bekendste oestrogene middel was DES (Diethyl Estrogen Sulfaat). De voornaamste frequent voorkomende bijwerking hiervan was thrombose met als gevolg hartinfarcten en beroertes. Toen rond 1985 de eerste LHRH-analogen op de markt kwamen was het snel gedaan met DES. Rond de eeuwwisseling kwamen er oestrogeenpleisters op de markt. Deze hebben het grote voordeel dat het oestrogeen direct in de bloedbaan komt en niet zoals DES en andere synthetische oestrogenen in de lever worden gemetaboliseerd. Het zijn juist deze metabolieten die voor de thrombogene effecten zorgen. Toch zijn de pleisters tot mijn verbazing nooit populair geworden, ondanks het feit dat slapte, spierszwakte en botontkalking veel minder voorkomen dan met LHRH analogen. Meer over oestrogeenpleisters, hier hier en hier.

In het vorige stukje beloofde ik nog terug te komen op een andere vorm van slikchemo: estramustine. De merknaam hiervoor in Nederland is Estracyt en niet Emcyt wat er nu staat. Estramustine is een oestrogeen gekoppeld aan een mosterdgasderivaat. Dit molecuul wordt in de lever gesplitst in oestrogeen en een werkzame mosterdgasverbinding. Hoewel de metabolisering in de lever anders is dan die van DES komen met estramustine in de gebruikelijke dosering ook vaak (meer dan 10%) thrombotische bijwerkingen voor, daarnaast in een zelfde percentage maagdarmklachten, hier. Hoewel kankertechnisch gezien voor behoorlijk percentage patienten effectief is dit middel vanwege de bijwerkingen een stuk minder aantrekkelijk dan Endoxan uit het vorige stukje. In dit artikel wordt de dosisafhankelijkheid van estramustine besproken, mogelijk zijn lagere doses wel acceptabel.

Samengevat, in de CRPC situatie kan voor een groot aantal patienten met Xtandi, Zytiga, Endoxan (zie vorige berichten) of mogelijk lage dosis Estracyt een remissie bereikt worden en Taxotere per infuus voor een aanzienlijke periode worden uitgesteld.

Mosterdgas toch nog ergens goed voor...

Aan het slot van Hormonale Therapie bij Prostaatkanker besprak ik 2 mogelijke mechanismen voor het ontstaan van hormoononafhakelijkheid (CRPC- Castrate Resistant Prostate Cancer). Nizoral( Ketoconazol) en Zytiga (abiraterone) "gehoorzamen" het Environmental Adaption Model waarbij prostaatkanker cellen na verloop van tijd muteren onder hormonale therapie. Door de mutaties neemt de tumor genoegen met primitievere types androgenen die voornamelijk in de bijnier gesythetiseerd worden. Zytiga blokkeert deze synthese. De meeste patienten reageren op Zytiga, maar niet allen en niet iedereen even lang.  De reden hiervan kan zijn verdere mutatie, waardoor de tumor zich met nog eerdere voorlopers van Testosteron kan voeden. Kandidaten hiervoor zijn nog onbekende cholesterol derivaten. Maar ook het 2e mechanisme, het Environmental Selection Model, kan een rol spelen. Hierbij zijn er tumorcellen die van oorsprong hormoononafhankelijk zijn. Tijdens de behandeling met Zytiga zouden deze cellen een kritische massa kunnen bereiken, zich uitend in PSA stijgingen en radiologische veranderingen. Het is natuurlijk ook mogelijk dat beide mechanismen tegelijk van invloed zijn.

Eerder merkte ik hier op het logischer te vinden eerst Zytiga en/of Xtandi (enzalutamide) toe te passen en dan pas Taxotere. Gebruikelijk is nu het omgekeerde maar krijg berichten dat het toch bespreekbaar is met oncologen, in ieder geval in Nijmegen. Niettemin houdt het effect na een bepaalde periode op en soms is er geen respons. Meestal zal dan Taxotere gegeven worden. Hoewel de neveneffecten die men hiervan ondervindt sterk wisselen per patient moet dit middel toch als zwaar aangemerkt worden. Dit geldt vooral de eerste week na ieder infuus. Hoe dan ook, er valt veel voor te zeggen Taxotere zo lang mogelijk uit te stellen.

Het is maar bij weinigen bekend dat er ook chemotherapeuticum is dat niet per infuus gegeven hoeft te worden maar dat men kan slikken. De stofnaam is cyclophosphamide, een afgeleide van mosterdgas. Merknamen zijn Endoxan en Cytoxan. In deze kleine studie met 34 patienten die 50 mg cyclophosphamide en 1 mg dexamethason gebruikten, reageerden er 22 met een PSA-daling van meer dan 50%. De behandeling werd goed verdragen met als voornaamste bijwerkingen huidbloedingen bij 9 en oedeem en/of dikker worden van het gezicht bij 8. Deze bijwerkingen zijn kenmerkend voor steroiden zoals prednison en dexamethason. 1 mg dexamethason is vergelijkbaar met 6,7 mg prednison. Bij Zytiga wordt 5 mg prednison gegeven en komen deze neveneffecten ook voor. Zelf heb ik ook ervaring met Cytoxan. Nadat Nicolaas Pierson refractair werd reageerde hij 2 jaar op Cytoxan/dexamethason alvorens overgeschakeld moest worden op Taxotere.

Er is nog een preparaat met een afgeleide van mosterdgas. Dit heet estramustine, merknaam Emcyt. Dit is een combinatie van een oestrogeen en een cycloderivaat. Kom hier een volgende keer nog over te spreken.

Intermitterend, een goed principe...


Wie op Pubmed "Prostate Intermittent" intoetst komt tal van reviews tegen met allen min of meer dezelfde conclusie: overleving is vergelijkbaar met continue hormonale behandeling, kwaliteit van leven is beter dan continue behandeling en de kosten zijn de helft van die van continue behandeling.

Het wemelt van de criteria voor de duur van on- en off-periodes. Voor on-periodes ligt de periode tussen de 6 en 24 maanden. In ieder geval moet er een PSA-nadir bereikt zijn en een castraatniveau Testosteron voor men overgaat op een off-periode. Dit nadir hoeft niet per se onmeetbaar te zijn. Off-periodes varieren van 6 maanden tot langer dan 2 jaar al naar gelang het gestelde PSA-plafond waarna men weer terug gaat naar een on-periode. Dit plafond kan liggen tussen de 4 en 20ng/ml. Ook de PSA verdubbelingstijd kan een rol spelen. Los van de criteria geldt over het algemeen dat korte on-perioden ook korte off-perioden opleveren.

De wereld van intermittent is wild west. Er is geen standaard voor het beste protocol. Alleen het principe is gemeenschappelijk.

Wat ik niet tegen ben gekomen in studies is het wisselen van middelen tijdens de on-periodes, zoals in het vorige bericht gesuggereerd. Bijvoorbeeld, Lucrin in on-periode 1, Casodex Monotherapie in on-periode 2, Oestrogenen in on-periode 3. Zoals ik het zie kunnen in on-periodes ook abiraterone en enzalutamide ingezet worden. Uiteindelijk zijn dit ook hormonale middelen. De reservering van deze 2 middelen voor patienten met hormoonresistente therapie vaak zelfs na Taxotere vind ik niet goed te begrijpen. Mogelijk speelt marketing hier een rol....

Een belangrijk argument tegen orchiectomie is dat intermitterende behandeling hierdoor niet meer tot de mogelijkheden behoort. Theoretisch zou men dit met testsoteronpleisters kunnen oplossen maar dat lijkt me zeer gecompliceerd.

In 2009 heb ik ook nog een aantal berichten over intermitterende behandeling geplaatst op On en Off.