25 maart 2014

Ontremming van het Immuunsysteem?


Het is bekend dat mensen met aangeboren afwijkingen in het immuunsysteem (congenital immunodeficiency) vaker kanker krijgen dan gemiddeld. Men veronderstelt dat een normaal immuunsysteem constant afwijkende cellen opruimt en noemt dit immunosurveillance. Een van de redenen dat dit mechanisme faalt kan zijn dat tumoren stoffen aanmaken waardoor het immuunsysteen niet meer goed kan reageren.

Op bepaalde cellen (T cellen) van het immuunsysteem zit het zg CTLA-4 eiwit.(Cytotoxisch T-lymfocyt antigeen-4). Dit eiwit oefent een remmende werking uit op de activiteit van het immuunsysteem. Kankercellen zouden de activiteit van dit CTLA-4 kunnen verhogen via nog onbekende stoffen die ze afscheiden.

Ipilimubap, merknaam Yervoy, is een monoclonaal antilichaan dat de activiteit van CTLA-4 blokkeert, waardoor het immuunsysteem als het ware ontremd wordt.

Het is in Nederland geregistreerd voor uitbehandeld gemetastaseerd melanoom, waarbij het een levensverlenging van ca 3,5 maanden bewerkstelligt.

Onlangs is een groot vergelijkend onderzoek gedaan naar het effect van Yervoy bij refractair gemetastaseerde prostaatkanker die niet langer op docetaxel reageerde. Ten opzichte van placebo was de levensduur 1,2 maanden langer, dit wordt als niet significant beschouwd en kan op toeval berusten.

“Although the study did not meet its primary endpoint, clinical activity was observed in this Phase 3 trial with a suggestion of greater activity in those with less advanced castration-resistant prostate cancer,” said W.R. Gerritsen, MD, Radboud University Nijmegen Medical Centre, Nijmegen, Netherlands. Inmiddels loopt er een nieuwe trial met asymptomatische of licht symptomatische patienten in het beginstadium van refractaire prostaatkanker en die nog geen docetaxel gekregen hadden. Dit lijkt me inderdaad kansrijker omdat na docetaxel het immuunsysteem een behoorlijke klap heeft gekregen.

Toch lijkt het me geen goed idee voor deze groep patienten. De ontremming van het immuunsysteem geeft hoge percentages ernstige bijwerkingen (zie links) De in de afgelopen periode hier beschreven behandelingen voor CRPC patienten lijken me meer aangewezen. Wel zou Yervoy wel eens het begin van een veelbelovende aanpak kunnen zijn, maar dan met meer selectieve middelen uit deze klasse. Wie nu nog in de fase van hormonale behadeling zit doet er goed aan de ontwikkelingen te volgen, want over een paar jaar kan er een beter vergelijkbaar middel zijn.


25 februari 2014

Hormonale therapie, chemotherapie en immunotherapie


Naast hormonale therapie en chemotherapie is immunotherapie de derde therapeutische groep middelen die ingezet kunnen worden bij prostaatkanker. Hier een goed overzicht van de 5 verschillende vormen van immunotherapie.

In het algemeen geldt dat de patient nog in goede conditie moet zijn om deze therapie te laten aanslaan, lees nog een goed functionerend immuunsysteem moet hebben. In praktijk is dit een asymptomatische patient, met een normaal bloedbeeld (normale aantallen leucoyten en normaal hemoglobinegehalte). Hoewel immunotherapie nog maar mondjesmaat wordt toegepast, is dit het meest gedaan bij vroege CRPC-patienten (CRPC zie eerdere berichten).

Het meest bekende middel is Provenge (sipuleucel-T). Dit werkt ongeveer zo: bij de patient wordt bloed afgenomen waaruit vervolgens bepaalde witte bloedcellen (dendritische cellen, ook wel antigeen presenterende cellen geneomd) worden geisoleerd. Deze cellen worden opgestuurd naar de producent van Provenge. Deze koppelt het antigeen PAP (Prostate Acid Phosphatase) aan de dendritische cellen. PAP wordt aangetroffen in bijna alle prostaatumoren, maar roept daar geen immuunrespons op. Naast aan PAP worden de cellen gekoppeld aan een groeifactor (GM-CSF) waardoor deze zich kunnen vermeningvuldigen. Vervolgens worden de aldus behandelde cellen teruggestuurd en bij de patient ingespoten. Hierdoor wordt een immuunrespons opgewekt die PAP bevattende kankercellen wel aanvalt en als het goed is vernietigt. Provenge wordt toegediend in 3 infusen over een periode van 4 weken.

In een vergelijkend onderzoek bedroeg de gemiddelde overleving van patienten die Provenge kregen 25,8 maanden tegenover 21,7 in de placebogroep. Ongeveer de helft van de patienten in beide groepen kreeg daarna chemo met docetaxel. Als dit percentage hoger was geweest lijkt het me waarschijnlijk dat de overleving langer was geweest.

Immunotherapie kan gecombineerd worden met hormonale therapie, ook met abirateron of enzalutamide. Hierover zijn echter geen cijfers. Het lijkt me dat het niet samen gegeven kan worden met chemotherapie vanwege de negatieve invloed van de laatste op het immuunsysteem.

Provenge is geregistreerd in de US en tevens goedgekeurd voor EU landen. Het zou dus in principe ook in Nederland voorgeschreven kunnen worden. Een behandeling met Provenge is erg kostbaar. De kans is niet groot dat een behandelaar dit op dit moment voorstelt aan CRPC patienten. De patient moet er zelf over beginnen.

28 januari 2014

Tussen primaire therapie en docetaxel


Deze keer een kort overzicht over de mogelijkheden als de gangbare hormonale behandeling niet meer werkt en het nog te vroeg is voor docetaxel. Dit "te vroeg" is natuurlijk enigszins subjectief maar ik zou zeggen als er nog geen symptomen zijn en/of als het PSA maar langzaam stijgt. Maar ook als er wel symptomen en snelle PSA-stijgingen zijn valt er veel te zeggen om eerst iets te proberen dat minder bijwerkingen geeft en minder ingrijpend is dan docetaxel.

In Hormonale Therapie bij Prostaatkanker staan de diverse hormonale behandelingen beschreven. Krijgt men alleen een LHRH antagonist zoals Lucrin dan is de eerste stap het bijgeven van een anti-androgeen zoals Casodex. Is direct gestart met combinatietherapie bijvoorbeeld Lucrin plus Casodex dan heeft het stoppen met Casodex vaak een positief resultaat (zie hormonale therapie over Anti Androgen Withdrawal Syndrome). Mochten deze wijzigingen niet werken dan is soms een ander anti-androgeen wel werkzaam bijvoorbeeld Anandron. Het uitproberen van deze wisselingen met "normale" middelen is zeker de moeite waard en kan een langdurige respons geven.

Als deze maatregelen niet of niet meer werken en er geen symptomen zijn of snelle PSA stijgingen wordt soms nog een effect gezien van oestrogeenpleisters.

Hierna komt men terecht bij de zogenaamde secundaire hormonale therapie waarbij nu Zytiga (abiraterone) de meest voor de hand liggende keuze is. Xtandi (enzalutamide) zou zeker ook een goede optie zijn, echter dit middel mag officieel in Nederland nog niet voorgeschreven worden aan patienten in de fase voor docetaxel. Het kan echter geen kwaad hier toch naar te vragen in het geval dat Zytiga niet werkt of uitgewerkt is, mogelijk komt men toch in aanmerking bijvoorbeeld in het kader van een wetenschappelijk onderzoek.

Na of naast bovengenoemde middelen (bij geen of geringe respons) is er nog de mogelijkeid met orale chemotherapie een effect te bereiken. Over Endoxan (cylophosphamide) is hier eerder gesproken. Een vroeger veel voorgeschreven maar nu in onbruik geraakt of vergeten middel is Estracyt (estramustine). Dit is een molecuul dat in het lichaam uiteenvalt in een oestrogeen en een mosterdgas-achtige stof, dwz een stof met zowel hormonale als chemowerking. Een voordeel hiervan is dat het geslikt kan worden maar het heeft over het algemeen meer bijwerkingen dan de andere hierboven genoemde middelen.

In de komende stukjes kom ik te spreken over immunotherapie

30 december 2013

De moord op Nizoral


Zytiga (abiraterone) kwam in de VS in 2011 op de markt en ik geloof eind 2012 in Nederland. Een maand behandelen met Zytiga kost tussen de 3000 en 3500 Euro. Dit is veel geld. De vergoeding van Zytiga komt uit het ziekenhuisbudget, waar het moet concurreren met tal van andere dure middelen en behandelingen. Een recept is niet voldoende daarnaast moeten door de arts tal van formulieren worden ingevuld om de keuze te rechtvaardigen. Aanvankelijk mocht Zytiga alleen ingezet worden bij patienten die niet meer reageerden op Taxotere, maar sinds juni 2013 zijn de regels versoepeld en komen nu ook patienten in aanmerking die nog geen Taxotere hebben gehad. Kort geleden merkte ik dat dit niet in alle ziekenhuizen is doorgevoerd toen een patient te horen kreeg dat eerst Taxotere geprobeerd moest worden. De prijs en de ingewikkelde voorschrijfstruktuur maken dat Zytiga veel minder wordt voorgeschreven dan in een normale situatie, vaak zonder dat de patient hiervan de werkelijke achtergrond te horen krijgt.

Zytiga werd internationaal gepresenteerd als een grote doorbraak. Het is zeker zo dat Zytiga levensverlengend werkt maar een doorbraak is het niet in de zin dat het hier een baanbrekende vernieuwing betreft. Abiraterone is een afgeleide van ketoconazol bekend onder de merknaam Nizoral. Nizoral werd al in de jaren negentig en nul voorgeschreven voor hormoon refractaire prostaatkanker, zij het op beperkte schaal. Mogelijk dat Zytiga iets effectiever is dan ketoconazol maar dit is nooit in een fatsoenlijk vergelijkende studie onderzocht. Voor bijwerkingen geldt hetzelfde. Zelf zie ik de "doorbraak" in dezelfde orde van grootte als het verschil tussen Valium en Librium, beiden benzodiazepinen.

Een paar jaar voor de komst van Zytiga was Nizoral een generic geworden, dwz er rustte geen patent meer op en iedereen mocht ketoconazol maken. Een paar maanden na de introduktie van Zytiga werd de indicatie hormoon ongevoelig prostaatkanker voor ketoconazol geschrapt in bijsluiters en in referentie naslagwerken als het Therapeutisch Kompas. Het middel mocht vanaf toen alleen worden voorgeschreven bij schimmelinfecties, maar via een backdoor schreven goedwillende artsen het nog wel voor. In augustus 2013 werd het gebruik helemaal verboden in verband met het incidenteel optreden van ernstige leverproblemen. In de context van schimmelinfecties is dit wel te begrijpen aangezien er voldoende andere middelen zijn zonder dit risico. Maar bij hormoon refractaire prostaatkanker ligt het benefit/risk plaatje heel anders.

Zo is Nizoral waarvan een behandeling gedurende een maand ongeveer 60 euro kost stap voor stap kapot gemaakt. Zytiga is geen doorbraak maar een ongehoord marketingsucces.

Meer over Nizoral en Zytiga hier

30 november 2013

Dappere Uroloog


Op dinsdag 19 november stond er in de Volkskrant en interview met de uroloog Hans van der Zee. Hij was een van de kandidaten voor de bokaal "Dappere Dokter" die uiteindelijk aan een ander uitgereikt werd. Hier een aantal quotes uit het aritkel:

"hoeveel registers moet een dokter opentrekken wanneer dit kan leiden tot een vroegtijdige diagnose van prostaatkanker? Gevoelsmatig zullen mannen van een zekere leeftijd niet lang nodig hebben om de vraag te beantwoorden. Maar wat als de dokter zegt dat vrijwel alle bejaarde mannen ongemerkt aan een vorm van prostaatkanker lijden, maar sterven aan andere ouderdomskwalen? Wat als de dokter zegt dat het merendeel van de mannen door de behandeling impotent raakt? En wat als de dokter je de rest van je leven iedere drie maanden oproept voor een kankerscreening, met alle bijkomende psychische belasting vandien? Wil je dan nog steeds weten of je latent lijdt aan een ziekte waar je waarschijnlijk nooit klachten van zult hebben, laat staan overlijden? Of is het leven aangenamer als je niet hoeft te kiezen voor ingrijpende  bijwerkingen of bewust leven met kanker. Uroloog Hans van der Zee van het Amsterdamse Sint Lucas Andreasziekenhuis legt het dilemma wekelijks aan patienten voor.'Ik moet uitleggen dat het vroegtijdig stellen van de diagnose prostaatkanker gemiddeld niet tot een langer leven leidt', zegt Van der Zee. Statistisch leven mannen slechts langer met de wetenschap kankerpatient te zijn.'Het ingewikkelde is dat het voor een individuele patient anders kan zijn.' Van der Zee raadt zijn patienten af zich preventief op prostaatkanker te laten testen. Dit vergt moed, vindt de jury van de bokaal van de zogeheten dappere dokters die vanavond in Amsterdam wordt uitgereikt.....'Als ik een betrouwbare methode tot mijn beschikking had om patienten te screenen op aggresseive vormen van prostaatkanker, zou  ik die onmiddelijk toepassen.' Het probleem is dat zo'n methode niet bestaat. Van der Zee: 'Met de huidige screeningsmethode voor prostaatkanker is het verlies van kwaliteitsjaren voor de hele patientenpopulatie groter dan de winst aan levensjaren.'... De overlevingskansen van de kleine groep mannen bij wie agressieve vormen prostaatkanker wordt geconstateerd, zijn sinds de introductie van de PSA-tests niet of nauwelijks verbeterd."

Dit is de eerste keer dat ik in de publiekspers een uroloog zo expliciet heb horen spreken over de zinloosheid en schadelijkheid van vroege opsporing voor prostaatkanker.

29 oktober 2013

Schijnvertoning


De afgelopen maanden passeerde ettelijke keren het bericht dat  het aantal gevallen van kanker jaarlijks toeneemt maar dat de overleving na een diagnose van kanker verbeterd is. Deze berichten hadden voornamelijk betrekking op borst- en prostaatkanker.

Hoewel de meeste commentatoren leeftijd als een belangrijke oorzaak noemen, is maar een klein deel van de toename in het aantal gevallen van kanker toe te schrijven aan vergrijzing. Veruit het grootste deel is het gevolg van screening waardoor meer tumoren in een beginstadium worden opgespoord

De overleving na een diagnose kanker verbetert inderdaad. Maar dit is een misleidend begrip. Door de grote hoeveelheid kleine screeningstumortjes die worden meegenomen in de statistiek wordt de 10-jaars overleving van alle kankers automatisckh beter. Als ze niet ontdekt zouden zijn, hadden ze niet meegeteld in de statistiek en zou er nauwelijks jaarlijkse toename zijn en geen verbeterde overleving. Scroll door de blog waar in tal van stukjes het natuurlijk verloop van onbehandeld prostaatkankertjes besproken wordt, dwz van tumortjes waarvan het zinloos is ze op te sporen.

Het enige cijfer dat telt is de gemeten sterfte. Deze ligt voor prostaatkanker al jaren rond de 2500 en vertoont een lichte stijgingstendens. Het aantal diagnoses steeg van rond de 4000 in 1989 naar ruim 11000 in 2011.

http://www.cijfersoverkanker.nl/selecties/dataset_4/img526cdc34725a4

http://www.cijfersoverkanker.nl/selecties/Incidentie_prostaatkanker/img526f9de62e614

23 september 2013

Belangrijkste bloedbepalingen bij controle gedurende Hormonale Therapie

Hieronder een lijstje en korte toelichting van de belangrijkste bepalingen bij routine bloedonderzoek ter controle bij hormonale therapie. Vaak wordt veel meer geprikt maar dit is naar mijn mening niet noodzakelijk. In vergelijking met bijvoorbeeld Duitsland worden in Nederland grote hoeveelheden bloed afgenomen. Vooral voor patienten met al lage hemoglobinewaarden is dit slecht. Vraag aan de laborant(e) om afname van "Kinderhoeveelheden"

PSA
Onder hormonale therapie hoort het PSA idealiter ondetecteerbaar te zijn. Afhankelijk van de gebruikte testkit is de absolute waarde dan lager dan 0,5 0,1 of 0,01.

Testosteron
Als normaalwaarde voor een castraatniveau testosteron wordt meestal lager dan 0,8 nmol/l aangehouden. Niettemin wordt ook soms ondetecteerbaar PSA gezien bij hogere waarden.

Hemoglobine (Hb)
Normaalwaarden tussen 8,5 en 11 nmol/l. Een sterk verlaagd hb, bijvoorbeeld onder de 6 is een slecht prognostisch teken en gaat gepaard met aanzienlijke vermoeidheid. Oorzaken kunnen zijn bloeding in tumor of verdringing van bloedvormend beenmerg door tumor.

Alkalische Fosfatase (AF)
Normaalwaarden lager dan 125 U/l Alkalische fosfatase is een enzym dat zowel in de lever als in het skelet actief is. Een geisoleerde verhoging van de alkalische fosfatase kan een aanwijzing zijn voor botmetastasen. Zijn tevens andere leverenzymen verhoogd dan is er een leveraandoening waaronder levermetastasen.

ALAT, ASAT, Gamma GT
Lever-enzymen. Verhoogd bij leveraandoeningen waaronder levermetastasen. Normaalwaarden ALAT minder dan 45  U/l, ASAT minder dan 40 U/l en Gamma GT minder dan 45 U/l

Leucocyten
Normaalwaarden 4,5-11 x 10^9/ L. Verhoogd bij infecties en ontstekingen. Tumoren kunnen aanleiding geven tot ontstekingsreacties in het aangrenzende weefsel.

Bezinkingssnelheid (BSE, ESR)
Normaalwaarde < 15  mm  per uur. Verhoogd bij infecties en ontstekingen. Tumoren kunnen aanleiding geven tot ontstekingsreacties in het aangrenzende weefsel.

Kreatinine
Normaalwaarden 50-100 mmol/l. Is verhoogd bij nierfunctiestoornis. Bij prostaatkanker is obstruktie van de urineleiders door tumor de belangrijkste oorzaak.