16 december 2009

Vissen in een overvolle vijver


Hoe kun je weten hoe vaak prostaatkanker voorkomt? Door obducties.

Er is een gigantisch reservoir prostaatkanker. Sakr vond bij 249 obducties van mannen tussen de 20 en 70 jaar die niet aan urologische oorzaken overleden waren in 2%, 29%, 32%, 55% en 64% van de gevallen een prostaatkankerje bij respectievelijk de 20ers, 30ers, 40ers, 50ers en 60ers. Soos vond bij 149 obducties van mannen tussen de 18 en 95 jaar ook overleden door niet-urologische oorzaken in 0%, 15%, 27%, 32%,50%, 65% en 87% van de gevallen een prostaatkankerje bij respectievelijk 20ers, 30ers, 40ers, 50ers, 60ers, 70ers en 80plussers. Dit zijn 2 bijzonder grondige studies waarbij de prostaat met een microtoom systematisch in coupes met een onderlinge afstand van 3 tot 5 mm werd gesneden en waarvan alle coupes onderzocht werden op prostaatkanker.

Het ERSPC hengelt in deze propvolle vijver vanaf een PSA afkapwaarde van 3 ng/ml. Dit gebeurt met blinde biopsieen en levert een kankertjesvangst op bij 8,2% van de mannen. In het amerikaanse PCPT onderzoek werd gebiopteerd ongeacht het PSA. Hier was de opbrengst 22%. Geprojecteerd op de obductiecijfers in de leeftijdsgroep van 55 tot 70 jaar is de vangst in de ERSPC en PCPT grofweg respectievelijk een zesde tot bijna de helft van het aanwezige potentieel.

Het ERSPC hanteert de PSA afkapwaarde van 3 ng/ml als grens voor overgegaan wordt op een biopsie. De bedoeling is ondermeer om zo te voorkomen dat teveel ongevaarlijke tumortjes gevonden worden. Verder houdt het ERSPC het Gleason =>7 criterium aan voor scheiding van "insignificante" (dwz advies is Active Surveillance, Waakzaam Afwachten) en "significante" tumortjes (dwz advies is operatie of bestraling).

Door tegelijk een PSA >3 als indicatie voor biopsie en een Gleason =>7 als indicatie voor behandeling te stellen komt dit protocol met zichzelf in de knoop. Met dit protocol mist het ERSPC grote aantallen tumortjes die men wel graag gevonden had. In deze PCPT tabel is te zien dat bij een PSA van minder dan 1, 1-2 en 2-3 respectievelijk 9%, 13% en 21% van de tumortjes in deze ranges een Gleason 7 of hoger hadden. Weliswaar is bij een afkapwaarde van 3 het percentage tumortjes met een Gleason 7 of hoger 30%, maar dit verschil lijkt me niet hoog genoeg om op grond daarvan een bepaalde PSA waarde als limiet voor "normaal" te rechtvaardigen. Dit dan nog afgezien van het feit dat PSA metingen ook nog eens onnauwkeurig zijn en de Gleasonscore van de biopsie in de helft van de gevallen verkeerd is. Troostelozer is moeilijk voor te stellen.

Ik zal natuurlijk de laatste zijn biopsieen ongeacht PSA (zoals in PCPT) te propageren maar als het ERSPC zichzelf serieus neemt en ieder individu als gelijke beschouwt dan schrapt het afkapwaardes voor screeningsdoeleinden. Dit gaat natuurlijk niet gebeuren. Het zou betekenen dat grofweg 1 op de 5 mannen (22%) onder behandeling gesteld moet worden vanwege prostaatkanker dwz Waakzaam Afwachten ( ook een vorm van behandeling) of operatie of bestraling. Dit zou een ontwrichtende werking op de samenleving hebben. En dan nog weet men uit bovengenoemde obductiestudies dat de helft van de tumortjes gemist worden.

Terug naar de 8,2% prostaatkankertjes bij de ERSPC screening. Dit is nog altijd gigantisch veel. Om een perspectief te geven, bij borstkankerscreening wordt maar bij 0,5% van de vrouwen borstkanker vastgesteld. De kosten om deze kankertjes te blijven volgen, te evalueren en te behandelen zijn niet te becijferen. De behandelingsresultaten spreken bepaald niet tot de verbeelding. Om 1 sterfgeval te voorkomen moeten 48 andere mannen onder behandeling gesteld worden. Over de letselschade ten gevolge van deze behandelingen hebben we tot nu toe niets vernomen.

Vroege opsporing van prostaatkanker is een groteske onderneming die van duizenden gezonde mannen patienten maakt en die enorme kosten met zich meebrengt.

10 december 2009

Publicatie nog steeds in bewerking


Uit de stukjes van 8 en 17 november weten jullie dat ik al maanden smachtend zit te wachten op de zg ERSPC "Quality of Life studie". Vanaf 18 maart tot een week geleden stond op de ERSPC site: expected soon. Eergisteren keek ik op de ERSPC site en was expected soon ineens verdwenen. In plaats daarvan de opgewaardeerde sterftevermindering door screening van 20% naar 30%, waarnaar ik ook eerder refereerde. Verder een rechtvaardiging van de 3 ng/ml PSA afkapwaarde in de ERSPC trial, die zoals te verwachten vooral is ingegeven door efficiency overwegingen. Zie voor PSA afkapwaarden de tabel in het stukje van 25 november.

Ik mailde de ERSPC met de vraag hoe het nu zit met de Quality of Life study en ik kreeg terug dat de publicatie in nog in bewerking was en dat nog niet gezegd kon worden waar en wanneer gepubliceerd zou worden.

Ik heb eerder laten zien dat om 1 sterfgeval aan prostaatkanker te voorkomen 49 mannen met een prostaatkankertje behandeld moeten worden. Hoe groot de letselschade is aan sterfte, hartinfarcten, longembolieen, darmproblemen, incontinentie, en impotentie bij de 48 overbodige behandelingen is na bijna 6 maanden nog steeds niet bekend gemaakt. De enige reden die ik hiervoor kan bedenken is dat de kwaliteit van het ingestuurde manuscript niet goed genoeg gevonden wordt voor publicatie en dat alle "bewerkingen" na 18 maart ook weer afgekeurd en teruggestuurd worden.

Verder hier een evenwichtige bespreking van de ERSPC trial, die veel van de conclusies die hier de afgelopen maanden werden getrokken bevestigt. In deze bespreking wordt ook getwijfeld aan de betrouwbaarheid van de sterftecijfers onder verantwoordelijkheid van het onafhankelijk genoemde Causes of Death Committee, die alleen op afstand en steekproefgewijs overlijdensverklaringen inziet en controleert.

25 november 2009

Cijfertjes

In het vorige stukje kwam ik met cijfermateriaal samengesteld uit de Prostaatwijzer en Tabel 3.2 van Prostaat Pensioenplan. Zowel in Prostaatwijzer als in Pensioenplan staan geen bronnen voor deze cijfers. Op Pubmed kan ik geen studies vinden als bron voor deze cijfers. Hiero een Amerikaanse studie waarin 5519 mannen van 55 jaar en ouder een biopsie kregen ongeacht PSA. Bij 22% werd een prostaatkankertje aangeprikt. Hierbij een tabel met kankertjes gestratificeerd naar PSA waarden.




PSA: range PSA's in ng/ml
n: aantal mannen met dit PSA
n%: % mannen met dit PSA
PK: aantal prostaatkankertjes
PK%: % prostaatkankertjes van range
PK%T: % prostaatkankertjes van totaal
G=>7: aantal met Gleason7 of hoger
G=>7%: % Gleason7 of hoger van range
G=>7%T: % Gleason7 of hoger van totaal

17 november 2009

Speciaal Beoordelingstraject

Hier een nieuw stukje proza van Professor P. Pensioenplan:

Ik heb meegedaan aan de ERSPC studie maar was uitgeloot voor screening….wat nu?

Veel mannen op onze polikliniek hebben gehoor gegeven om mee te doen aan de screeningstudie enkele jaren geleden. Daarvan kreeg de helft te horen dat zij uitgeloot waren voor verdere screening. Nu zij horen dat screening hen wellicht een voordeel had opgeleverd, zullen zij zich afvragen of ze zich alsnog moeten laten screenen. Indien iemand jonger is dan 70 jaar, dan valt dat te overwegen. In overleg met het ministerie bereiden wij momenteel een speciaal beoordelingstraject voor juist die mannen voor die deel uitmaken van de controle groep van de screeningstudie. Daarom vragen wij die mannen nog even te wachten op ons bericht daarover. Indien iemand toch eerder zich wil oriënteren op een screening, dan raden wij aan toch eerst de informatie van de prostaatwijzer te lezen. Daarna zijn zij hartelijk welkom op onze polikliniek om verder op hun verzoek in te gaan. Wij stellen daarvoor een speciaal spreekuur in, waarbij het mogelijk is om dezelfde dag een bloedtest te ondergaan, als ook indien daartoe besloten wordt, een prostaatbiopsie. Het telefoonnummer van onze polikliniek op kantoortijden is: 010-7040146.

Wij zijn blij dat na zoveel jaren werk er nu meer zicht is hoe om te gaan met prostaatkanker. Veel informatie over ziekte en behandeling vindt u op onze website van onze afdeling, en ook in het patiëntenboek ‘Het Prostaat pensioen Plan’, dat u verkrijgen kunt aan onze polikliniekbalie. De afdeling Urologie blijft werken, zorgen en onderzoeken, en wij danken iedereen die daaraan bijgedragen heeft.

Prof. Chris Bangma
Afdelingshoofd Urologie

Nu er geen instroom van patienten meer is vanuit het ERSPC moet een nieuwe bron aangeboord worden om de onderzoekers van Urologie Dijkzigt bezig te houden. Wat ligt meer voor de hand dan hiervoor te tappen uit het datareservoir van 17500 man van de Rotterdamse ERSPC controlegroep? "Speciaal beoordelingstraject" doet het ergste vermoeden.

Als voorschot op de onderhandelingen met het ministerie kan wie wil al op een speciaal spreekuur terecht, bij voorkeur na raadpleging van de Prostaatwijzer. Wie z'n PSA op Prostaatwijzer 2 invult krijgt bij een PSA van respectievelijk minder dan 1, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 en 10 ng/ml de volgende kansen op een prostaatkankertje terug: 3%, 6%, 12%, 17%, 21%, 26%, 29%, 33%, 36%, 39% en 42%. In tabel 3.2 van Prostaat Pensioen Plan is te lezen dat 36% van de mannen een PSA van minder dan 1 heeft, 31% een tussen de 1 en de 2, 13% tussen 2 en 3 en 20% tussen de 3 en 10. Als je deze percentages proportioneel sommeert voor de hele groep met een PSA van onder de 10 (98% van de mannelijke bevolking tussen de 50 en 75 jaar) zou bij een gigantische 17,5% van de mannen prostaatkanker gevonden worden.

Ter vergelijking borstkankerscreening levert bij 0,5% van de vrouwen borstkanker op en zelfs dit wordt door critici al als overdiagnose gezien. De megapercentages in de spreadheets van Pensioenplan gaan over symptoomloze kankertjes die alleen op papier bestaan, maar niettemin in de real world betekenis krijgen door de psychische en fysieke stress van herbiopsieen, constroles en behandelingen.

Het wachten nog steeds is op de zg ERSPC "Quality of Life" studie die hopelijk inzicht geeft in de toegebrachte letselschade door screening. Ondertussen gaat Pensioenplan gewoon door en ronselt nu de mannen die de dans in eerste instantie ontsprongen met z'n speciale beoordelingsprojecten.

08 november 2009

Expected Soon

Ik heb de samenvatting van de ERSPC studie maar eens herschreven. Hier de volledige tekst. Zoals al eerder gezegd is deze studie maar de helft van het verhaal en is het wachten nog steeds op de andere helft waarin neveneffecten en kosten aan de orde komen, de zg Quality of Life Study.

ERSPC staat voor European Randomized Study of Screening for Prostate Cancer. Deze studie onderzoekt het nut van de PSA-test voor vroege opsporing van prostaatkanker en de geschiktheid van de PSA-test als basis voor een Bevolkingsonderzoek naar prostaatkanker, zoals het mammogram bij borstkanker.

Aan dit grootschalige onderzoek deden ca 160.000 mannen tussen de 55 en 70 jaar uit verschillende Europese landen mee. De helft van de mannen werd gescreend met PSA, de andere helft werd niet gescreend maar diende als controlegroep. Het verschil in sterfte aan prostaatkanker tussen beide groepen is een maat voor de effectiviteit van PSA-screening.

Door z'n grootte is dit een belangrijk onderzoek. Overlegorganen, zoals in Nederland de Gezondheidsraad, zullen op grond van deze studie en de binnenkort te publiceren Quality of Life Study advies uitbrengen over het al dan niet invoeren van landelijke PSA-screening. De coördinatie van dit onderzoek staat onder leiding van Herr Dr Fritz van de Afdeling Urologie van het Erasmus Medisch Centrum Rotterdam (hoofd Professor P. Pensioenplan)

Een deel van de 9-jaars resultaten werd op 18 maart gepubliceerd in het New England Journal of Medicine en hier herhaaldelijk besproken. Dit is het deel dat gaat over de effectiviteit van screening in termen van sterftevermindering. Deel 2 zal over neveneffecten en kosten van PSA screening gaan maar is nog steeds niet verschenen.

Resultaat Deel 1: de 9-jaars sterfte aan prostaatkanker was in de screeningsgroep en controlegroep respectievelijk 0,29% (214/72890) en 0,36% (326/89353). Een absolute sterftevermindering van 7 per 10000 mannen. De onderzoekers spreken eufemistisch van een 20% relatieve sterftevermindering (100- 0,29/36). De totale sterfte (alle doodsoorzaken) nam niet af. Dit wordt alleen terloops vermeld in de tekst zonder getallen. De totale sterfte van een groep mannen tussen de 55 en 70 over een periode van 9 jaar bedraagt circa 15%.(bron CBS)

In de screeningsgroep werd bij 8,2% (5990/72890) van de mannen prostaatkanker gediagnostiseerd, in de controlegroep 4,8% (4207/89353). Voor 7 (36-29) minder sterfgevallen per 10000 man werden er in de screeningsgroep 340 (8,2-4,8) mannen meer behandeld dan in de controle groep. Hieruit volgt dat circa 48 op de 49 (340/7) mannen met een prostaatkankertje na een periode van 9 jaar geen nut heeft van vroege ontdekking en behandeling.

Hoe vaak en in welke mate letselschade (impotentie, incontinentie, stricturen, stralingsschade) en behandelcomplicaties (thrombose, embolieen, hartinfarcten) bij deze 48 mannen is opgetreden om 1 man langer te laten leven moet Deel 2 uitwijzen. Deel 1 en deel 2 geven samen een zg "kosten/baten plaatje" waarover de Gezondheidsraad dan kan gaan vergaderen. Alleen als deze 49 man zich beter voelen na de behandeling zou het misschien zijn interessant naar kosten te kijken. Het omgekeerde is te verwachten alleen de omvang van de aangerichte schade is nog onbekend.

Dan nog iets. DE ERSPC publiceerde na het verschijnen van de NEJM studie diverse keren in European Urology. Het betreft hier vooral oncontroleerbare databewerkingen van subgroepen, waarvan een van de resultaten was dat er geen 20% maar eigenlijk 30% sterftereduktie was. European Urology is een speeltje van de ERSPC en wordt vrijwel uitsluitend geschreven en gelezen door leden van ERSPC commissies en comitees. Een tijdschrift met een junk status. ERSPC Media Org is zich hiervan bewust en plaatst op haar site geen verwijzingen naar publicaties van dit tijdschrift. Alleen als ERSPC de Quality of Life Study in het NEJM, de Lancet of Cancer (zg Peer Reviewed Journals) geplaatst krijgt heeft de publicatie waarde. Blijkbaar loopt dit niet lekker want al sinds 18 maart vermeldt de ERSPC site over de publicatie "Expected soon".

05 oktober 2009

30% is maar 0,1%

Hier dan toch de conclusie van de studie die ik hier op 7 september probeerde te bespreken, maar waarin ik jammerlijk faalde omdat de rekenkundige toverformules om tot die conclusie te komen me boven de pet gingen. Conclusie: 30% sterftevermindering bij mannen die daadwerkelijk een PSA laten doen (na correctie voor non-attenders en non-compliars). Dat is dus behoorlijk meer dan de 20% van de officiele ERSPC studie. Meer daaroverover hier. Maar wat betekent die 30%? De sterfte van de deelnemers in de controlegroep aan prostaatkanker was 0,36%. Dit betekent dat een man die een PSA test laat doen een kans heeft van 0,25% (1-0,3*0,36) om aan prostaatkanker te sterven, een vermindering van 0,1%, tegenover een man die geen PSA test laat doen. Het lijkt heel wat als je spreekt over percentages sterftevermindering, maar deze zijn zonder betekenis bij zulke lage absolute sterftecijfers als bij prostaatkanker. Dit dan nog afgezien van de rekenkundige manipulaties om tot die 30% te komen.

14 september 2009

Even terugschakelen

Voorlopig even geen wekelijkse PSA Prostaatkankertjes meer. Als zich een nieuw feit aandient of een nieuw gezichtspunt dan laat ik zeker van me horen, maar op dit moment niet met de regelmaat van iedere week. Stay tuned...

07 september 2009

Too much

Deze week heb ik me blind gestaard op de volledige tekst van "Prostate Cancer Mortality Reduction by Prostate-Specific Antigen-Based Screening Adjusted for Nonattendance and Contamination in the European Randomised Study of Screening for Prostate Cancer (ERSPC)" Abstract hier. Nonattendance betreft mannen die ingeloot waren in de screeningsgroep maar die zich NIET lieten screenen. Contamination betreft mannen die ingeloot waren in de controlegroep maar die zich buiten het protocol om via de huisarts WEL lieten screenen. De percentages Nonattendance (24% gemeten) en Contamination (15% geschat door onderzoekers) zijn zo hoog dat een zinvolle vergelijking tussen beide groepen uiterst problematisch wordt. De onderzoekers proberen de vervuiling van beide onderzoeksgroepen in deze studie weg te masseren met statistische construkties die dermate gekunsteld zijn en berusten op zoveel complexe aannames en extrapolaties dat ik er gestoord van werd. Zo gestoord dat PSA Prostaatkankertjes deze keer niet in staat is een kritische bespreking van deze studie op enigszins leesbare wijze te verwoorden en zo plat geslagen dat ook een luchthartig betoog over deze studie er deze keer niet inzit.

31 augustus 2009

11 pagina's zelfbevrediging,
5 pagina's misleiding


We gaan verder met onze droeve plicht....

Toen ik op 18 maart klaar was met het NEJM artikel bleven er nog zoveel vragen over dat ik blij was dat er nog een flink supplement (klik op supplementary material rechterkolom) bijgevoegd zat van 16 pagina's. Hierin zou ik ongetwijfeld data vinden die in het artikel zelf ontbraken. Ik open de PDF. Op pagina 1 staat: "Supplementary Appendix. This appendix has been provided by the authors to give readers additional information about their work." Hoera, precies waar ik naar op zoek was.

Snel naar pagina 2, appendix 1, dit begint met dankbetuigingen aan een lijst van Rotterdamse medewerkers van het ERSPC, ik scroll naar beneden maar de lijst loopt nog steeds door. Dan naar pagina 3. Halverwege deze pagina zijn alle Rotterdammers bedankt, dan komt Belgie. Ik scroll naar beneden, de lijst loopt door. Hmm. Inmiddels ben ik op pagina 4, waarop nog een Belg en vervolgens worden medewerkers uit Zweden en Finland bedankt. Wat is dit? Verder naar pagina 5 vol met namen uit Italie, Spanje en Zwitserland. Pagina 6 nog een paar Zwitsers en Engelsen tot halverwege de pagina. He, he, dan nu graag de Additional Information. Pagina 7, appendix 2, een hele pagina met subsidierende instanties en sponsors. Pagina 8, appendix 3, taak, doelstellingen en plichten van het Pathologie Comité plus 4 referenties van publicaties. Ik trok de abstracts na die ook weer gingen over taak en doelstellingen van het comite of anderszins irrelevant waren, behalve 1 met het verbijsterende resultaat dat het percentages Gleason 8 en hoger in de verschillende landen varierde tussen 2 en 11%. Waarom geen commentaar of toelichting hierop op pagina 8? Pagina 9: Lijst van leden van het Pathologie Comité. Pagina 10, appendix 4, Medisch Ethische Goedkeuringen per land. Opsomming van namen en codenummers van de verschillende toezichthouders. Pagina 11: vervolg lijst toezichthouders.

In plaats van meer informatie te geven over hun werk hebben de onderzoekers nu 11 pagina's lang alleen maar over zichzelf gepraat en elkaar en hun sponsors bedankt. Er resten nog 5 pagina's.

Pagina 12, appendix 5. Tabel 1A. Dit is een in wezen vergelijkbare tabel als tabel 1 in het NEJM artikel, alleen zijn hier ook mannen boven de 70 meegenomen en tussen de 50 en 55 jaar. Deze leeftijdsgroepen maken echter geen deel uit van de ERSPC onderzoeksgroep. Na een tabel 1A verwacht je nog een tabel IB, maar die komt niet. Pagina 13, appendix 6, tabel A, T stadium distributie en Gleason score distributie, deze keer wel van de onderzoeksgroep. T stadium onbekend bij 11% in de screeningsgroep en 25% in de controlegroep, Gleasonscore onbekend bij respectievelijk 19% en 36%. De onderzoekers noemen dit "not yet in database". Dit is de bloody limit. Na 31 december 2003 werden geen nieuwe deelnemers meer gerecruteerd. Na ruim 5 jaar nog steeds niet in de bestanden?? Pagina 14, tabel B. Dit is zielig. De T stadia worden nu gecorrigeerd voor de onbekende gevallen "assuming similar stage distribution for missing cases" Waarom zouden we dit aannemen? De Gleason scores worden dan weer niet gecorrigeerd, wat inconsequent is. Het zou me niet verbazen als dit gewoon vergeten is in dit document dat sterk de indruk maakt met grote haast op het allerlaatst in elkaar geflanst te zijn. Pagina 15, appendix 7, tabel behandelingen per onderzoeksarm, zonder toelichting. Zoals in alle tabellen weer gepoolde data waar hier nog bijkomt dat de verschillende behandelingen, in totaal 8, niet gestratificeerd zijn naar T stadium. Je zou hier kunnen spreken van dubbel gepoolde data, een cijferbrij zonder betekenis. Wel van betekenis is dat ook in deze tabel weer het soort behandeling onbekend is in screeningsgroep en controlegroep in respectievelijk 12% en 27%. Pagina 16, vals 2 koloms tabelletje over sterfte binnen 30 dagen na diagnose per onderzoeksarm, zonder toelichting. Sterfte screeningsgroep 13, sterfte controlegroep 23. Hier gaat een misleidende suggestie van uit. De sterfte in de screeningsgroep is direct na randomisatie bij diagnose van een PSA Prostaatkankertje, de sterfte in de controlegroep kan vele jaren later optreden bij een klinische diagnose. Sterfte binnen 30 dagen in de screeningsgroep. Dit is sterfte bij van de straat geplukte mannen die niets mankeerden. Wat kan dit anders zijn zijn dan sterfte aan de complicaties rond een RP?

Denken ERSPC-Media.Org en de onderzoekers indruk te maken met hun Kremlin-achtige supplement? Waarschijnlijk wel. In plaats van een helder stuk te presenteren met overzichtelijke datapresentatie en bespreking zodat de lezer zich een oordeel kan vormen, is er alles aan gedaan de lezer te ontmoedigen. Dat geldt zowel voor de publicatie als het supplement. Ze lijken erop te gokken dat door zo onleesbaar mogelijk te schrijven, de lezer plat te bombarderen met comités, commissies en stuurgroepen, deze murw geworden vanzelf wel afhaakt en hun conclusies voor zoete koek aanneemt. Zo niet PSA Prostaatkankertjes. We wachten verder vol geduld op de zg "Quality of Life" publikatie die dit fijne gezelschap nu al 5 maanden lang belooft. In de tussentijd scherpen we de messen.

24 augustus 2009

Hap smaakt naar niets


PSA Prostaatkankertjes zit de laatste afleveringen wel vol lering, maar met erg weinig vermaak. Vandaar een kleine dosis Ricardo aan het eind van dit nogal zware stukje.

Wat doet de ERSPC? Versnipperd onderzoek bundelen en vervolgens het gebundelde onderzoek weer verknippen in deelonderzoeken. Zo ook "Screening and Prostate-cancer Mortality in a Randomized European Study (SS)". Snippers uit 8 landen worden in elkaar geassembleerd en het resultaat wordt "Europees" genoemd. In plaats van het hele Europese verhaal dan in 1 keer te vertellen, wordt vervolgens het essentiele zg Quality of Life gedeelte (lees: letselschade) eruit geknipt. Pourquoi? Hoe meer publicaties, hoe meer punten, hoe hoger de ranking van Urasmus, hoe meer paarden voor de professors.

Hoe lang gaat het duren? Herr Doctor Fritz en Professor P. Pensioenplan kondigen nu al 5 maanden via ERSPC-Media.Org aan dat "Quality of Life" binnenkort gepubliceerd wordt. Als alles meezit misschien dit najaar, maar dan zijn velen SS van 18 maart misschien al weer vergeten of moeten ze opnieuw het archief in om het artikel inclusief bijlagen er weer bij te halen. In ieder geval wordt door het rekken de oordeelsvorming over de kunstmatig gescheiden publicaties verder bemoeilijkt.

Nu dan naar de gepubliceerde snippers van SS. Full text hier, meer over de afzonderlijke landen hier. In Rotterdam was de oorspronkelijke indicatie voor een biopsie een PSA> 4 ng/ml en/of een afwijkend rectaal toucher, halverwege verdween het rectaal toucher en werd de PSA afkapwaarde verlaagd naar 3 ng/ml. In Nederland en Belgie werden tot 1994 haalbaarheidstudies gedaan. De Belgische studies werden meegenomen in het grote onderzoek, de Nederlandse niet. In Belgie was een "positieve PSA" tot 1996 10 ng/ml, daarna 3 ng/ml. In Finland was 4 ng/ml positief maar mannen met een lager PSA en een f/t ratio van minder dan 16 kregen wel weer een biopsie. In Italie was de afkapwaarde ook 4 ng/ml maar kregen mannen met een PSA tussen de 2,5 en 4 ng/ml een rectaal toucher en bij afwijkingen daarbij alsnog een biopsie. In 6 van de 8 landen was het screeningsinterval 4 jaar, maar in Zweden 2 jaar en in Belgie 7 jaar.

Tabel 1: Percentages "positieve PSA's" in Nederland, Belgie. Zweden, Finland, Italie, Spanje en Zwitserland waren respectievelijk 22,3, 16,3, 18,5, 11,3, 11,1, 19,2 en 20,7. Waarom 2x zoveel positieve PSA's in Nederland als in Italie? Percentages gevonden prostaatkankertjes in de screeningsgroep respectievelijk 10, 8,4, 11,8, 7,8 , 3,9, 6,4 en 7,1. Kunnen de verschillen misschien toelicht worden? Sterfte aan prostaatkanker in de afzonderlijke landen? Niet in tabel 1, niet in een andere tabel, niet in de tekst, niet in de bijlagen. Waarom mogen we dit niet weten?

Wat voor een screening? Op z'n Rotterdams, op z'n Italiaans, of op z'n Fins? Met een Zweedse follow-up, een Belgische of een Spaanse? Net zoals bij prostaatkankertjes gevonden "outside screening protocol" uit het vorige stukje krijgen we geen analyse of toelichting wat je bij zulke grote nationale verschillen wel zou verwachten. De hele mik gaat zonder commentaar in de grote mixer maar de gehomogeniseerde 20 % resultaathap smaakt naar niets. Of in jargon: een meta-analyse van gepoolde data.

Dan komt Ricardo de werkkamer binnen en ploft op de bank. "Wat ik van mensen van jouw soort niet begrijp is dat jullie maar blijven praten, schrijven en discussieren terwijl ik met 1 bom onder Urologie Dijkzigt het hele zaakje zo kan beslissen." PSA Prostaatkankertjes: "Je weet dat ik niet van dit soort taal hou, allereerst vallen er dan onschuldige slachtoffers maar ten tweede zal ERSPC-Media.Org er dan met de Nationale Postcodeloterij Show voor zorgen dat het herbouwde Urologie Dijkzigt 2x zo groot wordt."

17 augustus 2009

Weggemoffeld


Aanvulling 22/8
Volledige tekst en bijlagen

Aanvulling 20/8
In Bijlage 5, tabel 1a, zie ik nu, wordt de frase "Outside Screening Protocol" niet gebruikt maar in plaats daarvan "Interval en Non Attender" Non attenders zijn mannen die screening weigerden maar bij wie in de periode tussen 2 screenings wel een prostaatkankertje werd gediagnostiseerd. Deze hadden we over het hoofd gezien. De 1755 zijn dus samengesteld uit een onbekend aantal mannen met een interval carcinoom, een onbekend aantal mannen met een afwijkend rectaal toucher tijdens screening, een onbekend aantal mannen met een "Positief PSA" maar een negatieve biopsie en een onbekend aantal Non Attenders.


In tabel 1 van de ERSPC publicatie in het New England Journal of Medicine staat dat 1755 van de 5990 gevonden tumoren in de screeningsgroep ontdekt werden "outside the screening protocol". Dit is bijna 30%. Je zou mogen verwachten dat bij een zo hoog percentage hieraan in de bespreking van de resultaten ruime aandacht besteed zou worden, maar hierover geen letter, zelfs niet in de bijlagen.

Outside the screening protocol (OSP) betekent dat huisartsen of andere artsen deze tumoren buiten de 4 jarige ERSPC controles op het spoor kwamen. Een deel van deze tumoren zullen intervaltumoren zijn geweest. Hieronder moet men tumoren verstaan die op het moment van screening niet aan het licht kwamen vanwege een PSA lager dan de afkapwaarde, maar die zo snel groeiden dat ze al symptomen gaven voor het moment van de volgende 4 jaarlijkse controle. Juist deze tumoren met korte verdubbelingstijden zou men vroeg willen onderscheppen, maar daarvoor is 4 jaarlijkse ERSPC-screening nu juist ongeschikt. Verder zullen er bij screening tumoren zijn gemist, niet omdat ze er niet waren, maar omdat binnen het ERSPC om efficiency-redenen bij een PSA kleiner dan 3 ng/ml geen rectaal toucher gedaan werd. Ook een deel van deze tumoren zal in de tussentijd door derden alsnog zijn vastgesteld.

Een ander deel van de OSP tumoren komt door een heel andere oorzaak bovendrijven. In de ERSPC werd in 75% van de biopsien vanwege een positieve PSA test geen tumor gevonden. Onder een "positief PSA" zoals de onderzoekers dit noemen, werd een PSA verstaan hoger dan de willekeurige (niet gedubbelcheckte) afkapwaarde van 3 ng/ml (in de meeste deelnemende centra, in sommige centra 4 ng/ml). 3 van de 4 mannen bleven dus zitten met een "positief PSA" maar geen aangetoonde tumor. De ERSPC-arts kon niet zeggen: "Gefeliciteerd, u heeft geen kanker", want een groot aantal tumortjes wordt door de blinde biopsie gemist (zie blinde biopsie hiernaast). Nader onderzoek naar een andere verklaring voor het verhoogde PSA, bijvoorbeeld prostatitis, laat staan behandeling hiervan, was er niet bij want dat stond niet in het protocol. Het enige dat de ERSPC-arts deze mannen te bieden had was een nieuw protocollair PSA na 4 jaar.

Het is goed voor te stellen dat een groot aantal mannen zich afgescheept voelde met deze afhandeling van hun "positieve PSA". Omdat ze van het ERSPC niet veel wijzer werden zullen velen naar hun huisarts zijn gegaan voor een antwoord op hun vragen. Parallel aan het officiele protocol ontstond zo een "PSA stress-circuit". In dit circuit zijn extra PSA's gedaan en bij stijgingen of om andere redenen biopsien waarbij tumortjes gevonden werden. Over het aantal PSA's en biopsieen via dit circuit weten we niets, wel dat dit circuit potentieel 3x zo groot is als het protocolcircuit en dat de daarin gevonden tumortjes deel uitmaken van de 1755 die opdoken in de nationale kankerregistraties.

10 augustus 2009

Fijne landgenoot


Opening van 1 van de hoofdpunten van het NOS journaal van 18 maart:"Screening op prostaatkanker vermindert de sterfte aan die ziekte met ruim een kwart. Dat blijkt uit een groot europees onderzoek onder leiding van een Nederlander" Uit de intonatie van de stem van de nieuwslezer klinkt iets van nationale trots. Even later komt onderzoeksleider Fritz Schröder aan het woord: "We zijn erg blij dat we voor het eerst hebben kunnen aantonen dat een eenvoudige bloedtest kan leiden tot een daling van de sterfte aan prostaatkanker."

Ruim een kwart minder sterfte aan prostaatkanker? Dat is spectaculair nieuws! Klopt het wat de nieuwslezer zegt? Op de NOS radio horen we Fritz Schröder (FS) diezelfde dag 2x 25% zeggen, hoewel hij zich de 2e keer moet herstellen van een verspreking waarbij hij eerst 20% noemt. De sukkeltjes van de NOS nemen de 25% kritiekloos over en openen het onderwerp ermee in het NOS journaal. Maar klopt het wat FS beweert?

In de screeningsgroep stierven 214 van de 78290 deelnemende mannen (0,29%) aan prostaatkanker, in de controlegroep 326 van de 89353 mannen (0,36%). Als de nieuwslezer had gezegd "Screening op prostaatkanker verlaagt de sterfte aan die ziekte van 0,36% naar 0,29%" dan was het nieuws wat minder spectaculair geweest. Weliswaar is dit een sterftevermindering van 20% (100-29/36) maar om met dit percentage te scoren bij een algemeen publiek zonder het noemen van absolute getallen, dwz 7 sterfgevallen minder per 10000 man, is volksverlakkerij. FS doet er bovendien nog 5% bij door rekenkundig te compenseren voor de 18% mannen die geen PSA wilden (in zijn vocabulaire "noncompliance"). Dit is wishful thinking, de werkelijkheid is nu eenmaal dat 18% van de genodigden weigerde mee te doen. Of wil FS z'n landgenoten soms gedwongen laten screenen?

Als bonus kregen we dan nog een rammelend rekensommetje. Bij 2500 sterfgevallen aan prostaatkanker per jaar worden bij een 25% sterftedaling door screening 625 levens gered (FS in audiofragment, NOS met powerpoint). Dit moet allereerst teruggebracht worden naar 500 (20%). Verder ging het in de ERSPC publikatie om mannen tussen de 55 en 70 jaar. De 20% kan niet zomaar op alle mannen losgelaten worden want mannen jonger dan 55 of ouder dan 70 werden niet gescreend. Het aantal geredde levens zal daarom stukken minder dan 500 zijn. Daartegenover staat een veelvoud van gehandicapte levens door behandeling (impotentie, incontinentie, stricturen). Wel praatjes over eenvoudige bloedtests, maar niets over letselschade. We wachten nog steeds op de zg ERSPC Quality of Life Study, die telkens weer uitgesteld wordt.

Op 18 maart tot 17.00 was nog niets bekend over de ERSPC publicatie, ook niet onder urologen of in de rest van de medische wereld. Precies op dat tijdstip verscheen de publicatie in de online versie van het New England Medical Journal en startte FS z'n presentatie op een groot urologen congres in Stockholm. Een uur later kwam de NOS al met een uitgebreide reportage met vooraf opgenomen materiaal. Een ongeevenaard succes voor ERSPC-Media-org maar tevens een dieptepunt in publieksvoorlichting.

03 augustus 2009

Gaan we dat pikken? 3
Laatste keer

Het was 4 uur. Ilse legde de telefoon van de haak. De verhoudingen binnen de Maatschap waren al slecht, na de geluidsopname was het absolute dieptepunt bereikt daar kon een gesprek weinig aan veranderen. Om overeind te blijven ging het er nu om het initiatief te nemen en te houden.

Het was tien over vier. Nu ging de semafoon. Ilse liet het ding 5 x afgaan. "Ik dacht dat we om 4 uur een afspraak hadden" "Sorry, ik heb een patient aan de telefoon. Als ik klaar ben kom ik, maar het kan nog wel even duren. Tot straks."

Ilse dacht na. Hoe realistisch was het te verwachten dat ze een experiment non-invasieve diagnostiek zou mogen uitvoeren na een presentatie hierover aan de NVU (niet ..., maar ...)? Totaal onrealistisch. De enige manier om dit experiment op wetenschappelijke wijze uit te voeren zou een serie moeten zijn met een groep patienten met PSADT's van minimaal 4 gedubbelcheckte PSA's over 8 maanden en tevens een positieve blinde biopsie. Al deze patienten ondergaan vervolgens een RP en dan wordt gekeken of en in hoeverre PSADT's van resp <2 href="http://psaprostaatkanker.blogspot.com/2009/06/out-of-box-16-diagostisch-schema-hier.html">diagnostische work-up staat in grote lijnen maar de onderbouwing moest preciezer verwoord worden. Er moet nog een prostatitis element in verwerkt worden, want je kan natuurlijk niet hebben dat prostatitis met IHT behandeld wordt. Een kuur van 3-4 weken antibiotica kan een sterk PSA verlagend effect hebben, hier en hier, en moeten nog een plaats krijgen in de diagnostische work up. Wat je ook van.... wil zeggen, ze zullen de presentatie in ieder geval zeer kritisch beoordelen. En dat is precies de bedoeling. De kritiek kan ik dan verwerken in het definitieve onderzoeksvoorstel. Dan weer een presentatie, weer aanpassingen en dan als alles meezit de drag met Drs Goedkeuring. Way too long. 2 rondjes ... is het maximum. Zou Soerabaya een optie zijn? Of Tokio? Toen ging de telefoon. Het was Professor Eugene Speerpunt...

NB
Dit was voorlopig de laatste "Gaan we dat pikken?". Ik ga het in de komende stukjes eerst over de ERSPC hebben. Later vat ik de draad weer op. Is inmiddels gebeurd, ga hierheen

27 juli 2009

Gaan we dat pikken? 2
Spoedvergadering


Het was zondagavond. Er werd gebeld. Ricardo stond voor de deur. Ilse deed open. Ricardo liep met grote stappen de kamer in en plofte op een stoel. "Wat is er?" Ricardo zuchtte diep en speelde de geluidsopname af.

"Tada, tada, tada", neuriede Ilse, "Ik doe nu 50 biopsien per jaar, tegen mijn wil, plus 80 maakt 130 biopsien tegen mijn wil.Tada,tada, tada."
"En tegen mijn wil, ook niet onbelangrijk" voegde Ricardo er aan toe.
"Dat betekent dus morgenavond meteen een spoedvergadering van de Bijzondere Commissie." concludeerde Ilse. "Zorg dat er ook iemand van het Algemeen Bestuur komt, er zullen knopen doorgehakt moeten worden. En regel dat iemand Oma haalt en brengt."
"Mogen Harm en Boukje ook aanwezig zijn?" vroeg Ricardo.
"Ja, waarom niet, het is goed dat ze al jong weten waartoe Urologen in staat zijn."
Daar was Ricardo het helemaal mee eens.

De volgende dag. Ilse voelde een ruwe hand op haar schouder. Het was de hand van Rampsnijder. "Ah, daar heb ik je te pakken"
Onaangenaam verrast draaide Ilse zich om. "Eh...u heeft bloedspetters op uw witte jas", flapte ze eruit.
"Waar gehakt wordt vallen spaanders, grapte Rampsnijder, maar dat even terzijde, ik moet je dringend spreken over een paar reorganisatie maatregelen die de Maatschap van plan is te nemen, ik zie je graag om 4 uur op m'n kamer." Rampsnijder wilde al weer weglopen.
"Dan kan ik niet, ik heb om 4 uur een afspraak bij de kapper."
"Kan je die niet afzeggen?"
"Ja, dahag"
"Of na de kapper?"
"Dan ga ik naar yoga, het zijn trouwens flinke bloedspetters, zou je niet een andere jas aandoen?"
Ilse stond op scherp, Rampsnijder was nu op z'n hoede. "Wanneer komt het je dan uit?"
"Morgen om 4 uur?"
"Vooruit dan maar", zei hij alsof er niets aan de hand was, maar hij op haar gevatheid had hij geen grip.

"Met Huisvlijt"
"Hallo u spreekt met Ricardo van de Bijzondere Commissie Urologie, U kent me wel want ik was een van de 2 aanwezigen bij de biopsie."
"Ah ja, Ricardo, degene met het grote rechtvaardigheidsgevoel en actiebereidheid"
"Precies. Luister, er heeft zich iets voorgedaan waardoor er een Spoedvergadering is ingelast voor vanavond 8 uur en u wordt ook verwacht. Sorry dat het allemaal zo hals over kop gaat, de bedoeling was dat we u op de eerstkomende vergadering officieel zouden welkomheten met uitgebreid voorstellen etc, dwz relaxed weet je wel, maar dat is dus anders gelopen, u moet meteen aan de bak."
"Ik begrijp het, ik zal er zijn."

Aan de uitgeschoven eettafel van Ilse zaten Oma, de heer Huisvlijt, Ricardo, Socrates, Harm en Boukje en de heer Diplomatosama namens het Algemeen Bestuur.
"Ricardo kun je het geluidsfragment afspelen?" opende Ilse de vergadering. Toen het afgelopen was kon je een speld horen vallen. De stilte duurde ruim een minuut. Toen nam Ilse het woord.

"Een paar maanden geleden is besloten dat ik geen RP's meer zou doen maar in plaats daarvan intermitterende hormonale therapie (IHT) voor die gevallen waarvoor ik behandeling noodzakelijk achtte. Ik ben wel doorgegaan met biopsieen, pro forma dan, omdat ik geroyeerd zou worden door de NVU (niet Nederlandse Volksunie maar Nederlandse Vereniging voor Urologie) als ik zonder biopsieen IHT zou instellen. Voor IHT kan ik niet geroyeerd worden omdat de arts en patient vrij zijn in de keuze van behandeling en IHT weliswaar niet een gebruikelijke maar wel een reguliere en erkende behandeling is waarover wetenschappelijke publicaties bestaan. Met een biopsie ligt het anders, deze wordt beschouwd als noodzakelijk voor de diagnose kanker. Als ik gestopt was met biopsieen, me had laten royeren en toch doorgegaan was met behandelen van prostaatkanker op basis van PSADT en andere PSA derivaten dan zou ik vervolgens de Inspectie op m'n dak gekregen hebben. Dit zou naast allerlei vervelende persoonlijke consequenties een hoop heibel veroorzaken met ongetwijfeld media-aandacht waarbij heel makkelijk de ambonese gemeenschap weer op een negatieve manier in de publiciteit zou kunnen komen. Meneer Diplomatosama, zeg ik het zo goed?"

"Prima"

"Jullie hebben het gehoord, om die gerobotiseerde operatiefabriek van Speerpunt draaiende te houden wil Rampsnijder in mijn ziekenhuis de PSA afkapwaardes gaan verlagen, gaat mij daarvoor 80 extra biopsieen laten doen om vervolgens een bonus van 20% van de DBC op te strijken. No way, sterker nog ik doe helemaal geen biopsieen meer, ik stop ook met de 50 die ik nog deed. Dat dan betekent automatisch ook dat ik geen nieuwe prostaatkankerpatienten meer kan aannemen."

"Correct" merkte Diplomatosama op.
"Maar wat moet er dan met al die patienten gebeuren?" vroeg Boukje
"De meesten zijn hoe dan ook beter af want die kunnen dan ook niet meer geopereerd worden."
"Denk je niet dat Rampsnijder je dan de laan uitknikkert?" vroeg Huisvlijt
"Datzien we dan wel weer"
"Ach kind toch, wat doen ze je allemaal aan en dat terwijl je zo graag IHT zonder biopsie wil geven" verzuchtte Oma
"Wat ga je met de vrijgekomen tijd doen?" vroeg Socrates
"Een presentatie voorbereiden voor de Nederlandse Volks Unie, pardon Nederlandse Vereniging voor Urologie, waarin ik de waarde van de blinde biopsie ter discussie zal stellen met oa deze, deze, deze, deze, deze, deze, deze en deze studies teneinde dispensatie te krijgen in het kader van een goedgekeurd experiment."
"En vergeet ook deze , deze en deze over gemiste tumortjes niet" merkte Harm op. Oma klapte in haar handen om zoveel bijdehandheid, Huisvlijt stond versteld.
"Ricardo, jij nog vragen? Niemand nog vragen? Dan sluit ik de vergadering en zal ik zoals aangegeven morgen het gesprek met Rampsnijder ingaan.

Na afloop gingen Ilse en Huisvlijt bij  Oma zitten. "Dag meneer Huisvlijt, wat geweldig dat u naar de vergadering gekomen bent, ik heb veel over u gehoord. Op dat moment kreeg Huisvlijt een rood hoofd. "Ah meneer moet blozen." "Meneer Huisvlijt bloost niet, hij heeft een vapeur." zei Ilse "Wat verschrikkelijk, excuus, excuus." Geeft niet mevrouw, ik heb er nauwelijks last van."

Ilse maakte er nu een eind aan. "Iedereen wegwezen nu, Harm en Boukje moeten naar bed en iedereen moet morgen weer vroeg op het werk zijn, behalve U meneer Huisvlijt. U kunt Oma naar huis brengen.

20 juli 2009

Gaan we dat pikken? 1
Even voorstellen


In deze nieuwe serie gaat PSA Prostaatkankertjes de analyse van Urologisch Nederland verder verdiepen en aanscherpen. Naast de gebruikelijke targets NVU (niet Nederlandse Volks Unie, maar Nederlandse Vereniging voor Urologie) en Professor P. Pensioenplan gaan we onze pijlen ook richten op zg. Mannenklinieken. Hoe maken de Ambonese hoofdrolspelers het op dit moment? En waar houden de tegenstanders zich mee bezig?

Harm en Boukje
Nieuw hier op PSA Prostaatkankertjes. Nu het vakantie is gaan deze twee achterkleinkinderen van oma 3x per week naar het weiland waar het paard van Professor Pensioenplan verblijft. (Meer over dit paard hier.) Per bus 2 uur heen en 2 uur terug, brood mee en zonder begeleiding. Met grote volharding en toewijding hebben ze inmiddels het vertrouwen van het eerst nog overspannen paard gewonnen. De eerste keren waren moeilijk maar zodra het paard ze nu ziet komen draaft het sierlijk naar hen toe. Het laat zich gewillig roskammen en poetsen. Als de kinderen weggaan sluit het zich aan bij de andere paarden in plaats van zich schichtig af te zonderen zoals eerst. De 2 kinderen zullen aanwezig zijn en verslag doen op de komende vergadering van de Bijzondere Commissie Urologie die uiteindelijk moet beslissen of en wanneer met het paard een grapje uitgehaald kan worden.

Professor P. Pensioenplan
Pensioenplan wist niet wat hem overkwam. Normaal had hij de grootste moeite in het zadel te blijven, deze keer was het een fluitje van een cent zo rustig was het paard. Wat ziet het paard er ook goed verzorgd uit, viel hem hem op. Heb ik het dan onlangs nog geroskamt? Kan het me niet herinneren, maar het moet wel. Ik wordt misschien een beetje verstrooid van al die congressen en al dat reizen. Ik moest maar weer eens een sabattical nemen.

Drs Goedkeuring
Ook nieuw hier is deze hoge ambtenaar bij VWS. Geeft vergunningen af voor bevolkingsonderzoeken en urologische experimenten. Goede vriend van Professor Pensioenplan, gaag geziene gast bij de NVU. Zojuist heeft hij een Memo van de AIVD gelezen over het mogelijke bestaan van een Bijzondere Commissie Urologie bij een minderheidsgroepering. Het koude zweet breekt hem uit.

Ricardo, Socrates, Professor Speerpunt en Dr Rampsnijder
In een drie sterren restaurant zitten 2 heren aan tafel. Het zijn professor Eugene Speerpunt en Dr Rampsnijder. Op de parkeerplaats van het restaurant zitten in een auto ook 2 heren. Het zijn Ricardo en Socrates. Via een zendertje volgen ze de conversatie binnen en horen onder ander dit:

Speerpunt: "Als je je afkapwaarde, hier en hier, voor biopsie verlaagt naar 2,5 ng/ml en je verder gewoon te werk gaat volgens de regels van Professor Pensioenplan dan schat ik dat je in jouw ziekenhuis 80 biopsieen per jaar extra kunt doen die 20 kanker DBC's opleveren. Met de ene helft doe je iets PRIAS-achtigs en de andere helft opereer je. Flauw he, want weet ik dat je in jouw kliniek de capaciteit niet hebt voor die extra RP's, ha, ha, ha. Maar laat ik daarvoor nou eens een leuke oplossing weten. Ik heb namelijk overcapaciteit met m'n Da Vinci. Je stuurt je RP-klanten gewoon naar mij en jullie Maatchap krijgt als bonus 20% van de DBC-waarde op de rekening bij geschreven. Wat dacht je daarvan?"

Het was even stil, toen hoorden Ricardo en Socrates Rampsnijder dit zeggen:
"Geen gek idee, zeer interessant. Het is nog erger dan je denkt. We hebben een probleem in de Maatschap dat we misschien tegelijk kunnen oplossen. Dr Platinasumma doet sinds kort geen RP's meer, dat zijn er zo'n 12 per jaar. Zou ik die ook bij jou kunnen wegzetten tegen 20%?" "No problemo, amigo en dat komt dan mooi uit want die Dr Platina-nog-wat van jou heeft nu toch mooi de tijd om die 80 extra biopsieen te doen."

Toen Ricardo dit hoorde sprong hij uit z'n vel, vloekte de ergste verwensingen, rukte het portier open en wilde het restaurent in stormen maar kon nog net door Socrates bij z'n been gegrepen worden, waardoor hij een enorme smak maakte waarin hij Socrates meetrok. Bovenop Ricardo liggend sprak Socrates vermanend "Geen snelrecht Ricardo, we gaan dit eerst rapporteren aan de Bijzondere Commissie Urologie en misschien dat er daarna een rol voor je is weggelegd."

De heer Huisvlijt
Het is een zonnige zomeravond. Huisvlijt ligt in een makkelijke stoel op het terras met naast hem een stapeltje ordners. Hij heeft net een vapeur gehad en zweet nog een beetje na. 3 weken geleden heeft hij z'n eerste Lucrin shot gekregen, 10 dagen geleden z'n eerste vapeur. Hij heeft er zo'n 3 per dag van z'n 5-6 minuten elk. Vantevoren voelt hij ze aankomen door een soort aura waarin de omgeving z'n dimensies verliest en alles er zo'n beetje uitziet als in een lachspiegel. De aura's vindt Huisvlijt niet onprettig. De vapeurs die volgen zijn enigszins onaangenaam maar ook niet meer dan dat. Volgende week zal hij weten wat het effect is van de eerste maand Lucrin. Huisvlijt zet de stoel in zitstand opent de ordner Urologische DBC's & Fraudegevoelighed, legt deze weer weg, pakt de ordner Urologische Marktwerking & Fraudegevoeligheid, legt deze ook weer weg, wil dan de ordner Biopsie & Fraudegevoeligheid pakken maar steekt in plaats daarvan een sigaret op. Hij weet voorlopig wel genoeg. Volgende week zal hij verslag doen aan de Bijzondere Commissie Urologie.

Ilse
Meanwhile zit Ilse met een nieuwe vriend in een meditatiecentrum in Amsterdam. Terwijl iedereen in de groep geduldig naar de Master luistert stelt haar vriend voortdurend domme vragen waardoor zelfs de Master geirriteerd raakt, zo erg dat hij de sessie afbreekt en het programma voor de rest van de week annuleert. Ilse schaamt zich dood en breekt de beginnende relatie af. Dat lucht op. De rest van de week zit ze thuis met de gordijnen dicht met de muziek hard aan. Je zou zeggen die moet ongelukkig zijn, maar dat is ze niet. Ze bereidt zich gewoon op haar manier voor op de komende vergadering van de Bijzondere Commissie Urologie.

Oma
Oma maakt met een aantal vriendinnen op een motorschip een boottocht door Nederland. Vandaag legt het schip aan in Haarlem, toevallig pal voor het appartement van PSA Prostaatkankertjes. Vanaf het balkon hebben we ruim de gelegenheid haar te observeren. Ze zit op het dek met haar aapje op schoot. Net als thuis is ze ook hier weer het middelpunt van de gezelligheid. PSA Prostaatkankertjes kan de verleiding niet weerstaan en roept vanaf het balkon: "Zeg Oma, komt u volgende week ook op de vergadering van de Bijzondere Commissie Urologie?" In het geheel niet van haar stuk gebracht door zo'n onverwachte vraag van een vreemde, antwoordt de krasse 85 jarige schaterend: "Nou en of en ik heb een aantal agendapunten die zelfs u zullen verrassen."

13 juli 2009

Out of the Box 20
Enige orde in de chaos

Vorige week eindigden we er mee dat er wel muizenstudies waren waaruit bleek dat IHT resistentie vertraagde tov continue HT, maar geen klinische studies. Niet waar, er is er wel een, uit Belgie nog wel. Na 3 jaar follow up was het resistentiepercentage bij 33 patienten op IHT en 35 patienten op HT respectievelijk 7 en 39%. Het ging hier om patienten met ver gevorderde prostaatkanker of met recidieven na lokale therapie. Bij kleine lokale tumoren zullen beide percentages aanmerkelijk lager liggen.

De klinische literatuur over IHT is versnipperd. Verschillende auteurs hanteren verschillende criteria voor de lengte van de on periode, voor sommigen is dit een vooraf vastgestelde tijdsduur, anderen gaan door tot daling van het PSA onder een bepaald niveau, weer anderen tot daling onder een bepaald PSA niveau plus nog een wisselende tijd daarna. Voor off periodes idem dito. De meesten laten het PSA oplopen tot een bepaalde hoogte varierend van 4 tot 20 ng/ml. Anderen hanteren ook hier een vooraf vastgestelde tijdsduur. Patientengroepen verschillen sterk. De meeste studies gaan over gemetastaseerd prostaatkanker, veel andere over alle stadia van lokaal tot vergevorderd inclusief patienten met PSA stijgingen na RP en radiotherapie. Als complicerende factor komt daar nog bij dat de ene studie alleen medische castratie gebruikt in on periodes, de andere medische castratie plus antiandrogeen. Weer een andere alleen een antiandrogeen. We bevinden ons hier in een researchomgeving met sterke Wild West trekken. Dit in sterk contrast tot de strak georganiseerde RP en radiotherapie wereld met hun gestandaardiseerde protocollen. De versnippering werkt natuurlijk in het nadeel van IHT. Bureaucraten als Herr Doctor Fritz en Professor Pensioenplan maken hier dankbaar gebruik van. Tegen het geweld van hun nietszeggende ERSPC en PRIAS megaseries kunnen kleine maar elegante IHT studies van 50 tot 100 man niet op.

Voor zover mogelijk ga ik nu proberen enige orde in deze chaos te scheppen. Bij castratie door Lucrin of soortgelijk preparaat (met of zonder toevoeging antiandrogeen) gebeurt grosso modo dit: Binnen een maand worden castraat testosteronwaarden bereikt. Het PSA is dan ook al aan het dalen. Na 3-10 maanden is het PSA Nadir (laagste PSA waarde) bereikt dat bijna altijd meer dan 90% lager is dan de uitgangswaarde is en in de meerderheid daarvan onmeetbaar. Zelden is er geen PSA daling of een PSA daling van minder dan 90% van de uitgangswaarde. Afhankelijk van de tijd tot nadir en opvattingen over minimale lengte van de on periode is de patient 4-15 maanden on.

Hoe korter de on periode, hoe sneller het testosteron weer normaal wordt in de off periode. Bij een on periode van ca 6-8 maanden is het testosteron weer terug op normaal niveau na gemiddeld 8 weken waarna het PSA weer gaat stijgen hier. Als vervolgens het criterium van ca 10 ng/ml PSA wordt aangehouden om de off periode te beeindigen dan duurt de off periode ook gemiddeld 6-8 maanden. De duur van een cyclus is dan dus ongeveeer 12-16 maanden. 8% van de patienten wordt resistent na gemiddeld 48 maanden. Deze cijfers komen uit een kleine studie van 61 man, hier en hier, waarin de meerderheid van de onderzoeksgroep bestond uit patienten die lokale behandeling weigerden en daarom voor ons verhaal relevant.

Dan een speciaal fenomeen: Leibowitz. Hij is de enige die een studie publiceerde waarin alle patienten een lokale tumor hadden en waarvan 44% voldeed aan onze definitie van PSA Prostaatkankertje. Al deze patienten weigerden een RP of radiotherapie. De mediane on periode bedroeg 13 maanden. De behandeling in deze serie is afwijkend van wat gangbaar is in IHT. In de on periode werd naast medische castatie een antiandrogeen gegeven plus Proscar. Proscar is een stof die verhindert dat testosteron in de prostaat omgezet wordt in het krachtiger dihydrotestosteron. Het wordt beschouwd als een "licht" geneesmiddel en heeft geen of nauwelijks bijwerkingen. De rationale voor het bijgeven van Proscar is dat ondanks castratie er altijd nog een kleine hoeveelheid testosteron aanwezig is uit de bijnieren. Door Proscar bij te geven wordt het mogelijk nadelige effect van dit testosteron vermindert. In de off periode werd in deze studie doorgegaan met Proscar, waardoor eigenlijk niet van off gesproken kan worden maar vanwege het vrijwel bijwerkingsloze profiel van finasteride ook weer wel. Bij alle 110 patienten werd het PSA onmeetbaar. Na een mediaan van 36 maanden follow up waarvan 23 maanden off was bij 96% van de patienten het PSA nog onmeetbaar. Na een mediane follow up van 55 maanden, 42 maanden off voor de eerste 57 patienten, was het gemiddelde PSA 1.9 ng/ml, 8% van de patienten had een PSA hoger dan 4. Geen van de patienten was nog met een tweede cyclus begonnen.

In een update met een mediane follow up voor de eerste 100 patienten van 75 maanden was het gemiddelde PSA 3,3 ng/ml. 85% van deze 100 mannen zat nog in de off fase van cyclus 1, 14 % in de on fase van cyclus 2. 1 patient overleed. Afgezien van de overledene is dit is te mooi om waar te zijn. Er is echter iets dat ik raar vind en me stoort. Een dergelijk spectaculair lange termijn resultaat wil je natuurlijk publiceren. De update is echter geen publicatie maar een verslag van een lezing op een symposium. Als ik Pubmed doorscroll met *Leibowitz localized prostate* dan krijg ik wel de studie met 55 maanden follow up maar niet de update van 75 maanden. Als je niet in Pubmed komt dan is er geen erkend medisch wetenschappelijk tijdschrift dat je publicatie heeft geaccepteerd. Er moet iets aan de hand zijn maar wat weet ik niet. Ga hierheen voor de boeiende site van Dr Bob waarin hij meer over z'n patienten vertelt.

PSA Prostaatkankertjes houdt een licht zeurderig gevoel over na dit stukje. Het is teveel en te weinig tegelijk. Op groot aantal aspecten had ik dieper in willen gaan maar dat zou dan weer teveel tegelijk worden. We gaan dit oplossen door de nieuwe blog "On en Off" te openen helemaal gewijd aan IHT. Dan kunnen we ons op PSA Prostaatkankertjes weer concentreren op Herr Doctor Fritz, Professor Pensioenplan en z'n nieuwe concurrent Professor Speerpunt. Huisvlijt en Ilse blijven op PSA Prostaatkankertjes maar zullen niet figureren op On en Off, dat een sober karakter krijgt. Dit is tevens de laatste aflevering van Out of the Box. Volgende week hier de eerste aflevering van de nieuwe serie "Moeten we dat pikken?"


NB
Hier schreef ik dat bij chirurgische (cursief) castratie in de off periodes testosteronpleisters gegeven kunnen worden om zo toch IHT te bereiken. Theoretisch is dit ook zo maar in de praktijk blijkt dit toch lastig en niet aan te raden.

06 juli 2009

Out of the Box 19
2 argumenten voor IHT

De verleiding is groot om het vandaag te gaan hebben over de roerige 2e vergadering van de Bijzondere Urologische Commissie en wat er daarna gebeurde. Ook de toestand van het paard van Professor Pensioenplan is een aparte bespreking waard, maar we doen het niet. Dit komt later nog wel. We gaan nu verder met IHT. We gaan er expres een extra zwaar stuk van maken om de pure sensatiezoekers van PSA Prostaatkankertjes weg te jagen.

Aan het eind van de 30 jaren ontdekte Charles Huggins dat castratie tumoren van de prostaat deed verdwijnen of sterk deed slinken. Hij wordt algemeen beschouwd als grondlegger van hormonale therapie en kreeg hiervoor in 1966 de Nobelprijs. Hier de rede die hij uitsprak bij ontvangst van de prijs.

Hier staat een vrij uitgebreide inleiding over hormonale therapie bij Prostaatkanker van mijn hand uit 2005. Ik ga dit hier nu niet nog een keer uitspellen, maar geef een korte (niet volledige) samenvatting.

Het alternatief voor chirurgische castratie is medische castratie. Medische testosteron-verlagende behandelingen zijn werkzaam door onderdrukking van het signaal vanuit de hypofyse aan de testikels om testosteron te maken. Er zijn 2 groepen medicijnen die dit kunnen bewerkstellingen nl LHRH analogen (merknamen: Zoladex, Lucrin en Suprefact) en oestrogenen (merknamen: oa Estraderm en Lynoral). In verreweg de meeste gevallen worden LHRH analogen gebruikt. Normaalwaarden van testosteron bij volwassen mannen liggen tussen de 14 en 20nmol/l. Van castraatwaarden spreekt men als het testosteron lager is dan 0,7 nmol/l.

Naast de methode van castratie is er nog een andere medische behandeling van prostaatkanker, nl met antiandrogenen. Antiandrogenen zijn stoffen die testosteron belemmeren een effect op prostaat(kanker)cellen uit te oefenen. Het testosteron blijft hierbij normaal of wordt zelfs hoger. (merknamen: Casodex, Anandron Eulexin). Vaak worden een LHRH analoog en een antiandrogeen tegelijk gegeven.

De belangrijkste bijwerkingen van castratie zijn vapeurs tijdens het begin van de behandeling, verminderde libido en verminderde potentie. Optreden en ernst van deze bijwerkingen wisselen per patient. Meer in het algemeen heeft castratie catabole effecten ofwel het omgekeerde van anabole effecten (zoals bekend bij doping in de wielrennerij). Dit veroorzaakt op de lange termijn afname van spiermassa, vermeerdering van vetmassa, vermindering van botdichtheid en verminderde aanmaak van rode bloedcellen. Bij gebruik van oestrogenen als methode voor castratie treden deze effecten niet of in veel mindere mate op aangezien oestrogeen zelf een anabole werking heeft. Bij oestrogenen treedt wel borstvorming op. Bij gebruik van antiandrogenen als enige therapie zijn er geen catabole effecten, ook hierbij treedt borstvorming op.

Dit is een zeer recente literatuurstudie van 683 publicaties die onder andere neveneffecten van hormonale therapie als onderwerp hadden. De kans op botbreuken was door hormonale therapie 23% groter en de kans op sterfte door hartziekten 17%. Dit zijn relatieve risico's en de percentages lijken alarmerend. De auteurs wijzen er echter op dat de absolute cijfers laag zijn. Dit moet men zo zien: stel dat de kans op een botbreuk bij mannen die geen hormonale theapie gebruiken over een bepaalde periode 10% is. Dan is het werkelijke nadeel van hormonale therapie 2,3% meer botbreuken.

Bovenstaande geldt bij continue hormonale therapie over periodes van jaren. Een belangrijk argument voor intermitterend is het terugbrengen van de exposure aan castraat testosteronwaarden. IHT bestaat uit een "on fase" waarin men behandeld wordt en een "off fase" waarin geen behandeling gegeven wordt. Samen vormen ze een IHT cyclus. In de "on fase" daalt testosteron naar castraatwaarden en parallel daarmee het PSA, in de "off fase" stijgt het testosteron na verloop van tijd weer en ook het PSA. Bij een bepaalde willekeurige PSA waarde, meestal ergens tussen de 4 en 20 ng/ml, begint men weer opnieuw. Globaal is de tijd on en off fifty/fifty. In de treatment holidays zijn er geen bijwerkingen, tegelijkertijd worden botten en spieren weer sterker en vermindert de vetmassa weer.

Het andere argument voor IHT is het tegengaan van resistentie-ontwikkeling van de tumor tegen de hormonale therapie. Uiteindelijk wordt bijna iedere tumor in meerdere of mindere mate resistent. Door IHT kan dit proces vertraagd worden. Resistentie-ontwikkeling treedt op doordat de tumor geleidelijk muteert als aanpassing op het veranderde hormonale milieu. Door de mutaties is de tumor in staat op minieme hoeveelheden testosteron en/of op testosteron-achtige stoffen (androgenen, oa uit de bijnier) te overleven en uiteindelijk verder te groeien. Het eindpunt van dit proces is het bijna volledig androgeen onafhankelijk worden van de tumor waardoor deze niet of nauwelijks meer op hormonale therapie reageert. Door regelmatig "off periodes" in te lassen en het testosteron weer te laten oplopen wordt de prikkel voor het adaptatieproces weggenomen. De tumor zal terugmuteren naar de oorspronkelijke testosteron afhankelijke staat, klaar om weer een klap te krijgen in de volgende "on periode". In het muismodel is bovengenoemd mechanisme en de vertraging van resistentie hierdoor aangetoond. Hier en hier. Klinische vergelijkende studies met continue HT zijn er nog niet. Er zijn nog andere factoren van invloed op resistentie-ontwikkeling maar die laten we voorlopig liggen.

Dit is een behoorlijke portie geworden. Nu nog meer wordt teveel. Volgende week pakken we de draad weer op....

29 juni 2009

Out of the Box 18
Achter het net vissers

Huisvlijt is een pechvogel, prostaatkanker-technisch gezien dan want er staat hem nog een boeiende levensavond te wachten. In de overgrote meerderheid van de gevallen groeit een PSA Prostaatkankertje zo langzaam dat de drager ervan al overleden is voordat het kankertje gevaarlijk kan worden of hieraan pas op zeer hoge leeftijd overlijdt. Ik herhaal dit nog maar weer een keer omdat door te schrijven over de uitzondering Huisvlijt en IHT de lezer makkelijk gaat denken dat dit de regel is. Kijk OoB 10 er nog maar eens op na over hoe uitzonderlijk de Huisvlijt case is. Aan de andere kant schrijf ik juist over Huisvlijt en Dr Ilse en IHT om te laten zien dat er een alternatief is voor het botte urologische gehak of voor Jomanda-achtige toestanden.

Urologen, en meer in het algemeen chirurgen, hebben een nogal primitief lineaire opvatting over kanker. In deze opvatting is er eerst een lokale tumor die vervolgens uitzaait naar de lymfeklieren en daarna naar botten en andere organen. Door de tumor te verwijderen in het lokale stadium wordt uitzaaiing voorkomen en kan de patient genezen worden, is de gedachte. Deze oversimplificatie wordt keer op keer geloochenstraft door PSA-stijgingen na een RP waarop altijd weer hetzelfde antwoord komt waar niemand wat aan heeft: "We waren net te laat."

Ze zijn altijd te laat. Of het was helemaal niet nodig om op tijd te komen. De al diverse malen aangehaalde studie over zg succesoperaties waarbij de hele prostaat verwijderd werd, waarbij er geen kapselingroei was en waarbij de snijvlakken van het operatiepreparaat vrij van tumor waren maar waarna toch PSA stijgingen optraden, is hiervan het beste bewijs. Waar komt dat PSA vandaan als alles eruit is? Dit PSA kan nergens anders vandaan komen dan uit tumorhaardjes elders in het lichaam, zg micrometastasen. En als er na een succesoperatie geen meetbare PSA stijgingen zijn? Dan is dit niet de verdienste van de behandeling maar gaat het om indolente micrometastasen die zo langzaam groeien dat ze de eerste jaren geen nanogrammen maar onmeetbare picogrammen PSA aan het systeem afgeven. Naarmate het aantal jaren verloopt stijgt het aantal RP patienten met meetbaar PSA gestaag. Na 5, 10 en 15 jaar is respectievelijk bij 15, 29 en 39% van de patienten het PSA weer aantoonbaar in het bloed.

Tot een volume van 1-2 kubieke mm (0,001-0,002 cc) voedt een tumortje zich met stoffen aanwezig in het omliggende weefselvocht. Bij verdere groei is dit niet meer voldoende en ontwikkelt het tumortje bloedvaatjes. Dit proces heet angiogenese. Vanaf dat moment is het tumortje aangesloten op de bloedsomloop. Nu kunnen ook stofwisselings producten, groeifactoren afkomstig van de tumor en ook tumorcellen zelf in het systeem terecht komen. Het pad voor het ontstaan van micrometastasen is daarmee geeffend. PSA-stijgingen na zg succesoperaties kunnen door dit mechanisme verklaard worden. Gemiddeld is het volume van een PSA Prostaatkankertje aangetroffen in het operatiepreparaat ca 1 cc en zelden kleiner dan 0,1 cc. Het metastatisch proces is bij dergelijke volumina al lang in gang gezet.

Afgeleid van het bovenstaande is de opvatting van PSA Prostaatkankertjes dat prostaatkanker vanaf het prille begin een systeemziekte is waarbij elke lokale behandeling futiel is. Als behandeling al aangewezen is heeft alleen een systeembehandeling zin.

"Nou zeg dat is interessant, heel Urologisch Nederland doet het verkeerd en alleen een zekere meneer PSA Prostaatkankertjes weet hoe het moet!" Inderdaad, en niet alleen doet Urologisch Nederland het verkeerd, ze richten ook nog eens op grote schaal letselschade aan. In Nederland staat PSA Prostaatkankertjes misschien alleen, de Japanners denken er net zo over en ook in de VS is een kentering waarneembaar, zie OoB 12.

Dit dan als inleiding op IHT, een behandeling die niet de pretentie van genezing heeft, maar van beheersbaarheid. Een behandeling die ook bijwerkingen heeft maar in ieder geval gebaseerd is op de biologie van kwaadaardige tumoren en daardoor ook perspectieven biedt voor verdere verbeteringen.

22 juni 2009

Out of the Box 17
Everybody ready? Daar gaan we....


"Meneer Huisvlijt, komt u verder"

"We gaan zo de biopsie doen, maar eerst wil ik nog iets met u bespreken waar u misschien vreemd van opkijkt."

Huisvlijt luisterde aandachtig en waardeerde de stellige manier waarop ze altijd haar woordje deed.

"Ik zal heel open zijn. De periode tussen ons eerste en laatste consult is voor mij bijzonder moeilijk geweest en dat had alles te maken met de plannen die u lanceerde en waar ik me uiteindelijk achter stelde. Bij ons speelt de Familie en de Gemeenschap een zeer belangrijke rol. Aan mijn worsteling kwam na een rumoerige avond met hen een einde. Toen is besloten dat ik geen RP's meer ging doen maar wel biopsien om redenen die ik u al heb uitgelegd. De verontwaardiging bij de Gemeenschap over de richtlijnen van de NVU  is bijzonder groot. Zo groot dat een Bijzondere Commissie Urologie in het leven is geroepen waarvan ik als voorzitter ben aangesteld. Er is al een vergadering geweest en de Commissie heeft u inmiddels lid gemaakt. Namens de Commissie nodig ik u hierbij van harte maar ook met klem uit voor de volgende vergadering over 2 weken."

 Huisvlijt: "Dank u wel, het is me een grote eer."

Ilse: "Goed, dan is het nu zover, ik neem aan dat u uw antibioticumpilletje hebt ingenomen, dan gaan we nu naar de onderzoekskamer. In de onderzoekskamer zijn ook twee heren van de Commissie aanwezig die graag met eigen ogen willen zien hoe een biopsie in z'n werk gaat. Ik neem aan dat u hier geen bezwaar tegen heeft."

Huisvlijt vond alles best. Eenmaal in de onderzoekskamer zag Huisvlijt twee gestaltes in een groene pakjes tegen de muur staan. "Dit is Ricardo", zei Ilse naar Ricardo wijzend. "Ricardo staat bekend om z'n grote rechtvaardigheidsgevoel en z'n actiebereidheid. En dit is Socrates. Socrates is wetenschapper, de bescheidenheid zelve en met een matigende invloed op ons allen. De beide heren gaven een kort knikje.

"Meneer Huisvlijt, gaat u maar liggen op uw zij, dan gaan we eerst net als de vorige keer een TRUS doen. Huisvlijt deed wat hem gezegd werd. "Ricardo en Socrates, komen jullie wat dichterbij." Inmiddels was de sonde naar binnen gegleden en was de prostaat van Huisvlijt in beeld. "Niets veranderd ten opzichte van 6 maanden geleden", zei Ilse terwijl ze de afbeeldingen van toen en nu vergeleek. Geschat prostaatvolume nog steeds 35 cc, wat bij een PSA van 8,8 een PSAD van 0,25 geeft. "Dan gaan we nu doen, wat we alle 4 niet zien zitten. Meneer Huisvlijt, alles OK? Het is zo gebeurd." Huisvlijt mompelde iets goedkeurends. Ilse pakte nu een apparaatje en zei tegen Ricardo: "Dit is een zg Spring Loaded Biopsy Gun, daarmee schiet ik zo direct 6 cylindertjes van 15 mm lengte in de prostaat van meneer Huisvlijt." Ricardo, tevens wapenspecialist en scherpschutter, was vol belangstelling. Ilse bevestigde het apparaat op de sonde en koos haar targets via het schermpje. "Everybody ready? Daar gaan we". Kort achter elkaar waren er plofachtige geluidjes te horen. Huisvlijt voelde achter elkaar wat korte pijnscheutjes, maar veel stelde het niet voor. "Dat was het dan", zei Ilse, terwijl ze de cylindertjes genummerd opbergde. "Raak niet in paniek als er vanavond een flinke bloedvlek in uw onderbroek zit. En ook niet als uw urine er rood uitziet de eerste dagen, een beetje beurs gevoel in het kruis is ook normaal. Alleen als u koorts krijgt boven de 38 moet u contact opnemen."

Ricardo had inmiddels de Gun in z'n handen en inspecteerde vol bewondering het veermechanisme. "Hands up", beval hij Socrates, die z'n schouders ophaalde. "Ricardo, wil je dat ding direct neerleggen" snerpte Ilse, een verontschuldigende blik werpend op Huisvlijt, die inmiddels opgestaan was en enigszins dizzy om zich heen keek. "Meneer Huisvlijt, ik moet echt weer verder, we zien elkaar volgende week voor de uitslag."

(een week later)

Het was druk en onrustig in de wachtkamer. Huisvlijt was enigszins gespannen. Hij hoopte op een gunstige uitslag, dwz tumor in de biopsie, want wat zou er verder moeten gebeuren als er geen kanker inzat? Opnieuw een biopsie? Toen ging de deur open. "Meneer Huisvlijt, komt u verder." Voor de eerste keer barstte Ilse niet meteen los en kon Huisvlijt rustig plaats nemen. Na een korte stilte: "Meneer Huisvlijt, gefeliciteerd u heeft kanker! Meteen de eerste klap raak, een Gleason 7, voor wat het waard is." Huisvlijt slaakte een zucht van verlichting, het offer had zin gehad, de weg was vrij. "Om precies te zijn, in 3 van de 6 biopten zat tumor, alle 3 links. In cylindertje 1 zat 11 mm met alleen Gleason 3 patronen, in cylindertje 2 zat 6 mm waarvan 4 mm Gleason 4 patroon en 2 mm Gleason 3 patroon en in cylindertje 3 zat 3 mm met 1 mm Gleason 4 en 2 mm Gleason 3. In totaal 20 mm tumor op 90 mm weefsel met in totaal 15 mm patroon 3 en 5 mm patroon 4, maakt samen een Gleason 3+4=7.

"Heeft u nog vragen?"
"Ik ben blij, tevreden, opgelucht en zeer, zeer met u ingenomen, u bent een geschenk uit de hemel."
"Meneer Huisvlijt, laten we het hier wel zakelijk houden alstublieft."
"Sorry"
"Na afloop van de vergaderingen van de Commissie is het altijd gezellig en kunnen we wat informeler zijn."
"Heel fijn."
"We verwachten u aanstaande zaterdagavond."
"Geweldig."
"We starten vandaag nog met de behandeling, maar eerst gaat u bloedprikken voor een uitgangswaarde PSA en Testosteron."

Huisvlijt kreeg een recept Casodex mee voor flare preventie voor het shot Lucrin dat hij een week later zou krijgen. Voor Huisvlijt is dit al gesneden koek, voor de meeste lezers waarschijnlijk nog niet. Klik in nuttige links op Hormonale Therapie voor een algemene inleiding in (I)HT. In de komende afleveringen van OoB gaan we hier uitgebreid op in. Daarbij komen dan ook nog de vergaderingen van de Bijzondere Commissie...

16 juni 2009

Out of the Box 16
Diagnostisch schema

Hier toch alvast het schema voor de niet-invasieve diagnostiek, dat Ilse en Huisvlijt tegen hun wil helaas niet konden uitvoeren.


Algemeen schema


Eerste PSA
Eerste PSA laten volgen door 2 controlebepalingen binnen 3 weken. De 3 waarden middelen.
Vrij PSA en Totaal PSA vragen. F/T ratio berekenen: (Vrij PSA/Totaal PSA)
TRUS-volume vragen. PSA dichtheid berekenen: (PSA/TRUS-volume)
Uitslag Rectaal toucher vragen

Vervolg PSA's eerste jaar
Iedere 2 maanden een gedubbelcheckte PSA. De 2 waarden middelen.
F/T ratio's berekenen. PSADT berekenen via deze link
Bij 6e PSA (na 12 maanden) opnieuw TRUS en PSAD berekenen
Bij 6e PSA opnieuw Rectaal Toucher (door zelfde onderzoeker)

Vervolg PSA's tweede jaar
Iedere 4 maanden een gedubbelcheckte PSA.
F/T ratio en PSADT berekenen
Bij 2e PSA (na 8 maanden) TRUS. PSAD berekenen
Bij 2e PSA opnieuw Rectaal Toucher (door zelfde onderzoeker)

Vervolg PSA's derde en volgende jaren
Iedere 6 maanden een gedubbelcheckte PSA.
F/T ratio en PSADT berekenen
Bij 2e PSA (na 12 maanden) TRUS. PSAD berekenen
Bij 2e PSA opnieuw Rectaal Toucher (door zelfde onderzoeker)


Variaties in schema

Als na 3 PSA vervolgmetingen (maanden 2,4 en 6) in het eerste jaar de PSADT langer dan 10 jaar is dan alleen nog PSA, TRUS en rectaal toucher in maand 12.

Als op enig tijdstip de PSADT korter wordt dan 5 jaar (tijdelijk) overgaan op eerste jaars schema

Altijd afspraak maken bij pijn of rare sensaties in kruis, bloed in sperma of urine, ontstaan van plaskachten of onbegrepen rugpijn.


Overgaan op (I)HT behandeling

Afhankelijk van leeftijd, algemene gezondheidstoestand en stressbestendigheid van de patient bij een PSADT waarde ergens onder de 5 jaar, maar zeker bij een PSADT van minder dan 2 jaar.

Bij symptomen die verklaard kunnen worden door afwijkingen gevonden bij TRUS en/of Rectaal Toucher.


Noten

PSADT is het hoofdcriterium. f/t ratio en PSAD zijn ondersteunend.
PSAV wordt niet gebruikt (is vergelijkbaar met PSADT)

Bij plaskachten en afwijkend TRUS/ Rectaal Toucher op hoge leeftijd verdient TURP (uitschrapen prostaat) ipv (I)HT vaak de voorkeur.

Voor berekening van een betrouwbare PSADT zijn tenminste 4 gedubbelcheckte PSA's nodig

Als de PSADT berekend uit 2 opeenvolgende PSA's korter is dan 2 jaar antibioticakuur inlassen


Waarschuwing

Dit is een concept. Met het diagnostisch gedeelte is geen klinische ervaring opgedaan. Het staat haaks op alle bestaande richtlijnen. Artsen die IHT starten op grond van het boven beschreven diagnostisch schema riskeren tuchtmaatregelen.

Artsen die IHT geven na conventionele diagnostiek (positieve biopsie) voeren een reguliere behandeling uit die klinisch en wetenschappelijk gedocumenteerd is en waarvoor geen tuchtmaatregelen te vrezen zijn.

15 juni 2009

Out of the Box 15
Danger Zone

Voor de volledigheid. In de vorige OoB waren we vergeten te vermelden dat Ilse ook nog een rectaal toucher deed. Ook deze keer voelde ze niets bijzonders.

Dan ook nog dit. PSA Prostaatkankertjes heeft met Huisvlijt de zaak op scherp gezet om het concept niet-invasieve diagnostiek/niet-invasieve behandeling volledig te kunnen bespreken. Bedenk wel dat Huisvlijt met z'n PSADT van 2 jaar een pechvogel is. De gemiddelde PSADT van een PSA Prostaatkankertje is 7 jaar, 42% heeft een PSADT van meer dan 10 jaar en 20% van meer dan 100 jaar. Hiero. Meer hierover ook in OoB 10.

Hoe zou het met Huisvlijt gaan?

Huisvlijt zat op het terras niet te genieten van de avondzon. Hij stak een sigaret op, moest even aan longkanker denken maar schakelde snel over op prostaatkanker. Hoe hoger het PSA hoe groter de kans op een kankertje, hoe sneller het PSA hoe groter de kans op een vals kankertje. Een microkankertje met 0,1 ng/ml en een verdubbelingstijd van 1 jaar is 100x gevaarlijker dan kankertje met 10 ng/ml en een verdubbelingstijd van 10 jaar, alleen 100x zeldzamer. Maar zelfs met een agressieve vorm van prostaatkanker was je altijd nog vele malen beter uit dan met een modale vorm van longkanker. Dit luchtte even op.

Toen begon het te spoken: als ik geen biopsie laat doen betekent dat ook geen behandeling. Doorgaan met PSA's heeft dan ook geen zin meer. Waarschijnlijk krijg ik dan op een gegeven moment symptomen en moet ik wel behandeld worden en ook dan zal wederom gelden: geen biopsie, geen behandeling. Alhoewel, als je crepeert van de pijn en je weigert een biopsie laten ze je dan verrekken? Maar een symptoom blijft de oerreden je onder behandeling te laten stellen, niet een getal. Een symptoom is concreet, voelbaar, onloochenbaar, een getal blijft een feilbare interpretatie van een onzichtbare toestand. Het zou ook nog kunnen dat de verdubbelingstijd op een geven moment weer afneemt, maar hierover is niets te vinden, behalve dan na behandeling van prostatitis, maar dat was dus niet het geval geweest. Aan de andere kant, een symptoom zou misschien dermate ernstig kunnen zijn, bijvoorbeeld afsluiting van de nierafvoerwegen of wervelkolom ellende door uitzaaiingen, dat de aangerichte schade door behandeling niet meer te repareren zou zijn. Was dat werkelijk zo? De Twijfel sloop naar binnen met z'n vriendjes Malen en Prakkizeren. Net voor Doordraaien naar binnen wilde greep Huisvlijt ze bij hun kraag. Morgen zou hij doorbellen dat de biopsie door kon gaan.

De biopsie was een hoge prijs, maar wat had hij met Ilse geboft! En in wat voor een situatie was hij terecht gekomen? Door te erkennen dat ze een biopsie ook niet zag zitten maar deze wel ging uitvoeren kreeg hun medische relatie een subversief karakter, analyseerde Huisvlijt. To please de NVU ging zij tegen haar wil een biopsie doen bij een patient die dit zelf ook niet wilde. Dit dubbele offer schiep een speciale band, wist hij Wat hij nog niet wist was dat hij inmiddels ingelijfd was door een politieke organisatie.

Tot zover. De beloofde uitgebreide bespreking van IHT komt in zicht. Maar eerst nog de biopsie. Daarna het samenvattende flowschema voor niet-invasieve diagnostiek ter afsluiting van de eerste 16 delen.

08 juni 2009

Out of the Box 14
Alleen voor de vorm


"Meneer Huisvlijt, komt u verder."

Hij zat nog nauwelijks in z'n stoel of Ilse begon direct full speed. "Ik vat even samen: gedubbelcheckte PSA's na 0,2,4 en 6 maanden respectievelijk 7,4 (+/- 0,2), 7,8 (+/- 0,4), 8,3 (+/- 0,2) en 8,8 (+/- 0,1) wat een PSADT van circa 2 jaar geeft. Bijbehorende afgeronde f/t ratio's van 16, 12, 14 en 11. PSAD in maand 0: 0,21. Antibiotica kuur na PSA van maand 4 zonder resultaat. Klopt?" Huisvlijt had net z'n opschrijfboekje te voorschijn gehaald en mompelde terwijl hij aan het bladeren was: "Ik geloof van wel."

"Ons eerste gesprek van ongeveer een half jaar geleden heeft me behoorlijk aan het denken gezet, een tijdje zelfs meer dan goed voor me was." Huisvlijt zat nu eindelijk rustig en luisterde aandachtig. "Ik heb de hele biopsie literatuur doorgespit, een groot aantal RP studies grondig bestudeerd en bijna alle publicaties op het gebied van intermitterende hormonale therapie voor lokale prostaatkanker gelezen. Bij elkaar ben ik zeker 300 uur bezig geweest."

Hierop viel de patient van z'n stoel en lag nu op de grond. Ilse stond op, ging over hem heen staan en vervolgde: "Ik geef u in alle opzichten gelijk: de performance van een biopsie is ten hemel schreiend, zelfs bij succesvolle RP's zijn er nog een onacceptabel hoog aantal recidieven en inderdaad IHT is een zeer interessante optie als behandeling werkelijk noodzakelijk is. Ik heb m'n conclusies getrokken en de Maatschap meegedeeld dat ik stop met het uitvoeren van RP's."

Huisvlijt krabbelde op en nam weer op z'n stoel plaats. Ook Ilse ging weer zitten en ging verder: "Het is duidelijk dat met een PSADT van 2 jaar en na uitsluiting van prostatitis behandeling noodzakelijk is. De f/t ratio's zijn ook aan de ongunstige kant en min of meer bevestigend maar de PSADT vind ik veel belangrijker. Meneer Huisvlijt, nu is het uw beurt."

Net als tijdens het vorige bezoek had ze hem overdonderd. Maar een Huisvlijt herstelt snel. 300 uur? Ja, zo is ze wel, misschien is 100 uur overdreven, maar dat is nog altijd 200 uur. De Maatschap de wacht aangezegd wat betreft RP's? Niet te geloven! Huisvlijt: "Tja, ik ben verbijsterd dat u zoveel tijd genomen heeft, ik voel me er enigszins opgelaten door, u zult dit begrijpen. Maar ja, ik kwam dan ook wel met iets aanzetten, ik denk dat ik bij elkaar net als u ook zo'n 300 uur bezig ben geweest, bijzonder intensief allemaal, niet alledaags. Maar het heeft tenminste zin gehad, voor mij en klaarblijkelijk ook voor u."

Ilse zat enigszins achterover geleund in haar stoel, speelde met haar handen en nam Huisvlijt op. Huisvlijt vervolgde: "Goed, leuk is anders, maar niets staat nog in de weg om nu spoedig met de IHT te beginnen."

"Ho, ho, ho. Eerst moet er nog een biopsie gedaan worden."
"Pardon?"
"Er moet nog een biopsie gedaan worden."
"Een biopsie?"
"Ja, een biopsie"
"En u vertelt me zojuist dat u net als ik de performance van biopsien ten hemel schreiend vindt."
"Dat vind ik ook."
"Maar waarom dan een biopsie?"
"Het is een Pro Forma biopsie"
"Wat bedoelt u?"

"Luistert u eens meneer Huisvlijt. Als ik u een behandeling ga geven voor uw prostaatkanker en ik heb van te voren geen biopsie gedaan, dwz geen weefsel dat de diagnose bevestigt, dan wordt ik direct geroyeerd door de NVU  en sta ik op straat. Dat wilt u niet. Bovendien kan de behandeling dan uberhaupt niet doorgaan, want er is niemand die zonder biopsie verder wil."

Huisvlijt dacht na. Hier had hij geen rekening mee gehouden. Was er een uitweg? In plaats van een Pro Forma biopsie was een andere mogelijkheid misschien een Fake biopsie, dwz alleen een in elkaar geknutseld biopsierapport zonder werkelijke biopsie. Maar dit verwierp hij want hij hield niet van valsheid in geschrifte, het zou uit kunnen komen en hij wilde de urologe niet met een dergelijk voorstel confronteren dat ze bovendien waarschijnlijk lachend zou afwijzen.

"Ik zie erg op tegen een biopsie."
"Ik ook, maar het is niet anders."
"Wat als de biopsie negatief is, wat natuurlijk ook altijd nog kan bij een PSADT van 2 jaar."
"Zullen we daar op dit moment even niet aan denken?"

Ilse en Huisvlijt keken elkaar aan. Ze hadden beiden zowel uitroeptekens als vraagtekens in hun ogen. Toen sloeg Ilse haar ogen neer. Huisvlijt: "geef me een week bedenktijd." Ilse: "no problem."

01 juni 2009

Out of the Box 13
De Japanners komen


Na het operatieprogramma van die ochtend was er direct aansluitend werkoverleg. Bij de rondvraag zei Ilse dat ze met onmiddelijke ingang ophield met RP's. Ze lichtte haar besluit toe met de 2 geciteerde studies uit OoB 12. Er viel een langdurige stilte.

Rampsnijder (gemiddeld bloedverlies per RP 1 liter) doorbrak de stilte: "Ilse, we weten allemaal dat RP's niet perfect zijn, maar het is het beste wat we hebben. En dat brengt me tot een belangrijke vraag, nl wat ga je dan doen? Niets soms?" Hij keek hierbij alsof hiermee het pleit beslist was.

Ilse: "Als behandeling nodig is dan ga ik voortaan hormonale therapie doen, bij voorkeur intermitterend."

Rampsnijder: "Dat kun je niet menen, dat is palliatief en niet curatief!"
Ilse zweeg en keek naar het plafond.

Nu nam Bot het woord: "Je realiseert je dat dit de Maatschap geld gaat kosten, neem ik aan."

Ilse, oostindisch kortaf: "Dat is dan jammer, maar het is niet anders".

Rampsnijder, voorzitter van de Maatschap, calculeerde. Als hij haar uit de Maatschap zou zetten, betekende dat het einde van de reconstruktieve urologie en dat zou pas een echte aderlating zijn in vergelijking met de 12 RP's die ze jaarlijks deed. Als er al een opvolger gevonden zou kunnen worden, zou dit minimaal een jaar nemen.

Hij zei: "Ik respecteer je besluit voor dit moment, maar we moeten er binnenkort toch verder over praten want dit raakt de Maatschap in organisatorisch opzicht. Niet onoverkomelijk, maar het moet wel verder uitgewerkt worden."

En daarmee sloot hij de vergadering. Die middag dicteerde hij nog een brief aan de NVU (niet Nederlandse Volks Unie, maar Nederlandse Vereniging voor Urologie) waarin hij de situatie uitlegde en informeerde naar wat er mogelijk was in de sfeer van sancties.

Urologen geven hoog op van "genezing" door "totale eradicatie". We hebben gezien wat hiervan in de praktijk terecht komt. Hormonale Therapie (HT) en Intermitterende Hormonale Therapie (IHT) hebben niet de pretentie van genezing maar beogen het beheersbaar houden van de ziekte, net zoals bij andere chronische ziektes. (I)HT is nu standaardbehandeling bij patienten met metastasen. In Out of the Box is (I)HT ook de behandelwijze van aggressieve PSA Prostaatkankertjes.

(I)HT is niet een rare gril van PSA Prostaatkankertjes die zomaar uit de lucht komt vallen. Hormonale therapie voor lokale prostaatkanker is de behandeling van eerste keuze in Japan. In deze Japanse studie was de 10 jaars levensverwachting van mannen met lokaal prostaatkanker die hormonale behandeling kregen gelijk aan die van mannen zonder prostaatkanker. Niet alleen zijn Japanse auto's, hifi apparatuur en computers gewild in de VS, ook Japans eten en de Japanse aanpak van prostaatkankertjes mag zich de VS in een toenemende populariteit verheugen. Hier.

Wie zich serieus wil verdiepen in (I)HT kan zich hier vast orienteren in de vele beschikbare soorten hormonale therapie, toedieningsvormen en bijwerkingen. In komende Out of the Boxen komen we nog uitgebreid over hormonale therapie te spreken.

Het wordt nu tijd om de draad weer op te pakken van OoB 11. Het is vrijdagmiddag half vijf, buiten stormt het en in de wachtkamer zit de heer Huisvlijt.