Niet gelukt...

Ik zou met iets komen deze maand, maar dit is niet gelukt. Ben wel met een stukje begonnen "Lead Time Inflatie" maar ik vind het nog niet goed genoeg en te vlak om het hier neer te zetten. Ook heb ik een heleboel kennis niet meer paraat, weet het zo ongeveer maar niet precies. Heb wel alles georganiseerd in archieven en weet wat waar staat maar het kost enige tijd voor ik dit weer geabsorbeerd heb. .... Hier wel al een link die het begrip Lead Time uitlegt en waar ik op door wil borduren...dus toch alvast leesvoer... http://en.wikipedia.org/wiki/Lead_time_bias

Herstart

Vanaf februari herstart ik PSA Prostaatkankertjes weer.

Zelf ziek...


Maakte deze maand kort achter elkaar 2 hartinfarcten door waarvoor ik gedotterd werd. Ben inmiddels weer thuis. Zal deze en komende maand zeer rustig aan moeten doen en daarom verschijnt er in mei en juni geen blog.

Tot eind juni kunnen ook geen nieuwe patientencontacten gelegd worden. Activiteiten voor of beantwoorden van vragen van bestaande contacten (dwz van een ieder die in het verleden een factuur van mij ontvangen heeft) gaan wel gewoon door, mogelijk iets trager dan van mij gewend.

Oud Nieuws


M'n oog viel deze maand op een artikel in de Daily Telegraph: "Men with prostate cancer 'falsely' told it is not aggressive" Het eerste dat bij me opkwam was "en als het agressief is, ook". Vandaar deze keer even een tussendoortje over PSA Prostaatkankertjes. De volgende keer gaan we weer verder met echte prostaatkanker.

In het artikel wordt net gedaan alsof dit nieuw is. Hier op PSA Prostaatkankertjes weten we dit allang, zie link in rechter kolom onder biopsie. Door de gigantische undergrading en overgrading is de klassieke random  biopsie als diagnostische onderzoek zwaar onder de maat.

Wie van een uroloog op grond van een verhoogd PSA het advies krijgt door hem een biopsie te laten doen, doet er verstandig aan dit af te wijzen. Zelf laat ik geen PSA meten, laat staan een biopsie doen. De argumenten hiervoor kunt u vinden in talrijke stukjes van deze blog uit de periode 2008-2012. Maar voor wie eenmaal een verhoogd PSA heeft ligt dit minder eenvoudig. Toch kunnen ook zij overwegen van een biopsie af te zien of op z'n minst een tijd vooruit te schuiven door het bepalen van PSA-verdubbelingstijden (zie Out of the Box, in rechter kolom). Mocht het PSA zeer snel stijgen dan kan een biopsie overwogen worden. Maar dan niet een biopsie zoals gebruikelijk maar opgeleide van een MRI en niet een gewone MRI maar een Multimodale MRI. Dit kan alleen in het Radboud Nijmegen en het Haga in Den Haag. Zie de stukjes die ik in April en Mei 2012 hierover schreef.

Dan nog wat betreft lokale behandeling van agressieve tumoren. De resultaten hiervan zijn teleurstellend. Zie deze studie met operatieresultaten bij patienten met een Gleason score hoger dan 8 bij biopsie. Binnen 5 jaar heeft meer dan de 60% weer PSA stijgingen. Wie de volledige tekst leest kan zien dat in 34% van de gevallen sprake was van overgrading. Deze werden wel in de resultaten meegenomen en oefenden daarop uiteraard een gunstige invloed uit. Het 5 jaars resultaat is daarom slechter dan de 60% genoemd in de samenvatting.

Het alternatief voor lokale behandeling is IHT (Intermitterende Hormonale Therapie). Deze vorm van behandeling beoogt geen genezing maar controle van de ziekte op lange termijn. Hier een Franse studie waarin de mediane overleving 12 jaar is. Dit is weliswaar een andere populatie dan hier boven beschreven maar het geeft zeker aan dat met IHT uitstekende resultaten behaald kunnen worden.

Ontremming van het Immuunsysteem?


Het is bekend dat mensen met aangeboren afwijkingen in het immuunsysteem (congenital immunodeficiency) vaker kanker krijgen dan gemiddeld. Men veronderstelt dat een normaal immuunsysteem constant afwijkende cellen opruimt en noemt dit immunosurveillance. Een van de redenen dat dit mechanisme faalt kan zijn dat tumoren stoffen aanmaken waardoor het immuunsysteen niet meer goed kan reageren.

Op bepaalde cellen (T cellen) van het immuunsysteem zit het zg CTLA-4 eiwit.(Cytotoxisch T-lymfocyt antigeen-4). Dit eiwit oefent een remmende werking uit op de activiteit van het immuunsysteem. Kankercellen zouden de activiteit van dit CTLA-4 kunnen verhogen via nog onbekende stoffen die ze afscheiden.

Ipilimubap, merknaam Yervoy, is een monoclonaal antilichaan dat de activiteit van CTLA-4 blokkeert, waardoor het immuunsysteem als het ware ontremd wordt.

Het is in Nederland geregistreerd voor uitbehandeld gemetastaseerd melanoom, waarbij het een levensverlenging van ca 3,5 maanden bewerkstelligt.

Onlangs is een groot vergelijkend onderzoek gedaan naar het effect van Yervoy bij refractair gemetastaseerde prostaatkanker die niet langer op docetaxel reageerde. Ten opzichte van placebo was de levensduur 1,2 maanden langer, dit wordt als niet significant beschouwd en kan op toeval berusten.

“Although the study did not meet its primary endpoint, clinical activity was observed in this Phase 3 trial with a suggestion of greater activity in those with less advanced castration-resistant prostate cancer,” said W.R. Gerritsen, MD, Radboud University Nijmegen Medical Centre, Nijmegen, Netherlands. Inmiddels loopt er een nieuwe trial met asymptomatische of licht symptomatische patienten in het beginstadium van refractaire prostaatkanker en die nog geen docetaxel gekregen hadden. Dit lijkt me inderdaad kansrijker omdat na docetaxel het immuunsysteem een behoorlijke klap heeft gekregen.

Toch lijkt het me geen goed idee voor deze groep patienten. De ontremming van het immuunsysteem geeft hoge percentages ernstige bijwerkingen (zie links) De in de afgelopen periode hier beschreven behandelingen voor CRPC patienten lijken me meer aangewezen. Wel zou Yervoy wel eens het begin van een veelbelovende aanpak kunnen zijn, maar dan met meer selectieve middelen uit deze klasse. Wie nu nog in de fase van hormonale behadeling zit doet er goed aan de ontwikkelingen te volgen, want over een paar jaar kan er een beter vergelijkbaar middel zijn.

Hormonale therapie, chemotherapie en immunotherapie


Naast hormonale therapie en chemotherapie is immunotherapie de derde therapeutische groep middelen die ingezet kunnen worden bij prostaatkanker. Hier een goed overzicht van de 5 verschillende vormen van immunotherapie.

In het algemeen geldt dat de patient nog in goede conditie moet zijn om deze therapie te laten aanslaan, lees nog een goed functionerend immuunsysteem moet hebben. In praktijk is dit een asymptomatische patient, met een normaal bloedbeeld (normale aantallen leucoyten en normaal hemoglobinegehalte). Hoewel immunotherapie nog maar mondjesmaat wordt toegepast, is dit het meest gedaan bij vroege CRPC-patienten (CRPC zie eerdere berichten).

Het meest bekende middel is Provenge (sipuleucel-T). Dit werkt ongeveer zo: bij de patient wordt bloed afgenomen waaruit vervolgens bepaalde witte bloedcellen (dendritische cellen, ook wel antigeen presenterende cellen geneomd) worden geisoleerd. Deze cellen worden opgestuurd naar de producent van Provenge. Deze koppelt het antigeen PAP (Prostate Acid Phosphatase) aan de dendritische cellen. PAP wordt aangetroffen in bijna alle prostaatumoren, maar roept daar geen immuunrespons op. Naast aan PAP worden de cellen gekoppeld aan een groeifactor (GM-CSF) waardoor deze zich kunnen vermeningvuldigen. Vervolgens worden de aldus behandelde cellen teruggestuurd en bij de patient ingespoten. Hierdoor wordt een immuunrespons opgewekt die PAP bevattende kankercellen wel aanvalt en als het goed is vernietigt. Provenge wordt toegediend in 3 infusen over een periode van 4 weken.

In een vergelijkend onderzoek bedroeg de gemiddelde overleving van patienten die Provenge kregen 25,8 maanden tegenover 21,7 in de placebogroep. Ongeveer de helft van de patienten in beide groepen kreeg daarna chemo met docetaxel. Als dit percentage hoger was geweest lijkt het me waarschijnlijk dat de overleving langer was geweest.

Immunotherapie kan gecombineerd worden met hormonale therapie, ook met abirateron of enzalutamide. Hierover zijn echter geen cijfers. Het lijkt me dat het niet samen gegeven kan worden met chemotherapie vanwege de negatieve invloed van de laatste op het immuunsysteem.

Provenge is geregistreerd in de US en tevens goedgekeurd voor EU landen. Het zou dus in principe ook in Nederland voorgeschreven kunnen worden. Een behandeling met Provenge is erg kostbaar. De kans is niet groot dat een behandelaar dit op dit moment voorstelt aan CRPC patienten. De patient moet er zelf over beginnen.

Tussen primaire therapie en docetaxel


Deze keer een kort overzicht over de mogelijkheden als de gangbare hormonale behandeling niet meer werkt en het nog te vroeg is voor docetaxel. Dit "te vroeg" is natuurlijk enigszins subjectief maar ik zou zeggen als er nog geen symptomen zijn en/of als het PSA maar langzaam stijgt. Maar ook als er wel symptomen en snelle PSA-stijgingen zijn valt er veel te zeggen om eerst iets te proberen dat minder bijwerkingen geeft en minder ingrijpend is dan docetaxel.

In Hormonale Therapie bij Prostaatkanker staan de diverse hormonale behandelingen beschreven. Krijgt men alleen een LHRH antagonist zoals Lucrin dan is de eerste stap het bijgeven van een anti-androgeen zoals Casodex. Is direct gestart met combinatietherapie bijvoorbeeld Lucrin plus Casodex dan heeft het stoppen met Casodex vaak een positief resultaat (zie hormonale therapie over Anti Androgen Withdrawal Syndrome). Mochten deze wijzigingen niet werken dan is soms een ander anti-androgeen wel werkzaam bijvoorbeeld Anandron. Het uitproberen van deze wisselingen met "normale" middelen is zeker de moeite waard en kan een langdurige respons geven.

Als deze maatregelen niet of niet meer werken en er geen symptomen zijn of snelle PSA stijgingen wordt soms nog een effect gezien van oestrogeenpleisters.

Hierna komt men terecht bij de zogenaamde secundaire hormonale therapie waarbij nu Zytiga (abiraterone) de meest voor de hand liggende keuze is. Xtandi (enzalutamide) zou zeker ook een goede optie zijn, echter dit middel mag officieel in Nederland nog niet voorgeschreven worden aan patienten in de fase voor docetaxel. Het kan echter geen kwaad hier toch naar te vragen in het geval dat Zytiga niet werkt of uitgewerkt is, mogelijk komt men toch in aanmerking bijvoorbeeld in het kader van een wetenschappelijk onderzoek.

Na of naast bovengenoemde middelen (bij geen of geringe respons) is er nog de mogelijkeid met orale chemotherapie een effect te bereiken. Over Endoxan (cylophosphamide) is hier eerder gesproken. Een vroeger veel voorgeschreven maar nu in onbruik geraakt of vergeten middel is Estracyt (estramustine). Dit is een molecuul dat in het lichaam uiteenvalt in een oestrogeen en een mosterdgas-achtige stof, dwz een stof met zowel hormonale als chemowerking. Een voordeel hiervan is dat het geslikt kan worden maar het heeft over het algemeen meer bijwerkingen dan de andere hierboven genoemde middelen.

In de komende stukjes kom ik te spreken over immunotherapie

De moord op Nizoral


Zytiga (abiraterone) kwam in de VS in 2011 op de markt en ik geloof eind 2012 in Nederland. Een maand behandelen met Zytiga kost tussen de 3000 en 3500 Euro. Dit is veel geld. De vergoeding van Zytiga komt uit het ziekenhuisbudget, waar het moet concurreren met tal van andere dure middelen en behandelingen. Een recept is niet voldoende daarnaast moeten door de arts tal van formulieren worden ingevuld om de keuze te rechtvaardigen. Aanvankelijk mocht Zytiga alleen ingezet worden bij patienten die niet meer reageerden op Taxotere, maar sinds juni 2013 zijn de regels versoepeld en komen nu ook patienten in aanmerking die nog geen Taxotere hebben gehad. Kort geleden merkte ik dat dit niet in alle ziekenhuizen is doorgevoerd toen een patient te horen kreeg dat eerst Taxotere geprobeerd moest worden. De prijs en de ingewikkelde voorschrijfstruktuur maken dat Zytiga veel minder wordt voorgeschreven dan in een normale situatie, vaak zonder dat de patient hiervan de werkelijke achtergrond te horen krijgt.

Zytiga werd internationaal gepresenteerd als een grote doorbraak. Het is zeker zo dat Zytiga levensverlengend werkt maar een doorbraak is het niet in de zin dat het hier een baanbrekende vernieuwing betreft. Abiraterone is een afgeleide van ketoconazol bekend onder de merknaam Nizoral. Nizoral werd al in de jaren negentig en nul voorgeschreven voor hormoon refractaire prostaatkanker, zij het op beperkte schaal. Mogelijk dat Zytiga iets effectiever is dan ketoconazol maar dit is nooit in een fatsoenlijk vergelijkende studie onderzocht. Voor bijwerkingen geldt hetzelfde. Zelf zie ik de "doorbraak" in dezelfde orde van grootte als het verschil tussen Valium en Librium, beiden benzodiazepinen.

Een paar jaar voor de komst van Zytiga was Nizoral een generic geworden, dwz er rustte geen patent meer op en iedereen mocht ketoconazol maken. Een paar maanden na de introduktie van Zytiga werd de indicatie hormoon ongevoelig prostaatkanker voor ketoconazol geschrapt in bijsluiters en in referentie naslagwerken als het Therapeutisch Kompas. Het middel mocht vanaf toen alleen worden voorgeschreven bij schimmelinfecties, maar via een backdoor schreven goedwillende artsen het nog wel voor. In augustus 2013 werd het gebruik helemaal verboden in verband met het incidenteel optreden van ernstige leverproblemen. In de context van schimmelinfecties is dit wel te begrijpen aangezien er voldoende andere middelen zijn zonder dit risico. Maar bij hormoon refractaire prostaatkanker ligt het benefit/risk plaatje heel anders.

Zo is Nizoral waarvan een behandeling gedurende een maand ongeveer 60 euro kost stap voor stap kapot gemaakt. Zytiga is geen doorbraak maar een ongehoord marketingsucces.

Meer over Nizoral en Zytiga hier

Dappere Uroloog


Op dinsdag 19 november stond er in de Volkskrant en interview met de uroloog Hans van der Zee. Hij was een van de kandidaten voor de bokaal "Dappere Dokter" die uiteindelijk aan een ander uitgereikt werd. Hier een aantal quotes uit het aritkel:

"hoeveel registers moet een dokter opentrekken wanneer dit kan leiden tot een vroegtijdige diagnose van prostaatkanker? Gevoelsmatig zullen mannen van een zekere leeftijd niet lang nodig hebben om de vraag te beantwoorden. Maar wat als de dokter zegt dat vrijwel alle bejaarde mannen ongemerkt aan een vorm van prostaatkanker lijden, maar sterven aan andere ouderdomskwalen? Wat als de dokter zegt dat het merendeel van de mannen door de behandeling impotent raakt? En wat als de dokter je de rest van je leven iedere drie maanden oproept voor een kankerscreening, met alle bijkomende psychische belasting vandien? Wil je dan nog steeds weten of je latent lijdt aan een ziekte waar je waarschijnlijk nooit klachten van zult hebben, laat staan overlijden? Of is het leven aangenamer als je niet hoeft te kiezen voor ingrijpende  bijwerkingen of bewust leven met kanker. Uroloog Hans van der Zee van het Amsterdamse Sint Lucas Andreasziekenhuis legt het dilemma wekelijks aan patienten voor.'Ik moet uitleggen dat het vroegtijdig stellen van de diagnose prostaatkanker gemiddeld niet tot een langer leven leidt', zegt Van der Zee. Statistisch leven mannen slechts langer met de wetenschap kankerpatient te zijn.'Het ingewikkelde is dat het voor een individuele patient anders kan zijn.' Van der Zee raadt zijn patienten af zich preventief op prostaatkanker te laten testen. Dit vergt moed, vindt de jury van de bokaal van de zogeheten dappere dokters die vanavond in Amsterdam wordt uitgereikt.....'Als ik een betrouwbare methode tot mijn beschikking had om patienten te screenen op aggresseive vormen van prostaatkanker, zou  ik die onmiddelijk toepassen.' Het probleem is dat zo'n methode niet bestaat. Van der Zee: 'Met de huidige screeningsmethode voor prostaatkanker is het verlies van kwaliteitsjaren voor de hele patientenpopulatie groter dan de winst aan levensjaren.'... De overlevingskansen van de kleine groep mannen bij wie agressieve vormen prostaatkanker wordt geconstateerd, zijn sinds de introductie van de PSA-tests niet of nauwelijks verbeterd."

Dit is de eerste keer dat ik in de publiekspers een uroloog zo expliciet heb horen spreken over de zinloosheid en schadelijkheid van vroege opsporing voor prostaatkanker.

Schijnvertoning


De afgelopen maanden passeerde ettelijke keren het bericht dat  het aantal gevallen van kanker jaarlijks toeneemt maar dat de overleving na een diagnose van kanker verbeterd is. Deze berichten hadden voornamelijk betrekking op borst- en prostaatkanker.

Hoewel de meeste commentatoren leeftijd als een belangrijke oorzaak noemen, is maar een klein deel van de toename in het aantal gevallen van kanker toe te schrijven aan vergrijzing. Veruit het grootste deel is het gevolg van screening waardoor meer tumoren in een beginstadium worden opgespoord

De overleving na een diagnose kanker verbetert inderdaad. Maar dit is een misleidend begrip. Door de grote hoeveelheid kleine screeningstumortjes die worden meegenomen in de statistiek wordt de 10-jaars overleving van alle kankers automatisckh beter. Als ze niet ontdekt zouden zijn, hadden ze niet meegeteld in de statistiek en zou er nauwelijks jaarlijkse toename zijn en geen verbeterde overleving. Scroll door de blog waar in tal van stukjes het natuurlijk verloop van onbehandeld prostaatkankertjes besproken wordt, dwz van tumortjes waarvan het zinloos is ze op te sporen.

Het enige cijfer dat telt is de gemeten sterfte. Deze ligt voor prostaatkanker al jaren rond de 2500 en vertoont een lichte stijgingstendens. Het aantal diagnoses steeg van rond de 4000 in 1989 naar ruim 11000 in 2011.

http://www.cijfersoverkanker.nl/selecties/dataset_4/img526cdc34725a4

http://www.cijfersoverkanker.nl/selecties/Incidentie_prostaatkanker/img526f9de62e614

Belangrijkste bloedbepalingen bij controle gedurende Hormonale Therapie

Hieronder een lijstje en korte toelichting van de belangrijkste bepalingen bij routine bloedonderzoek ter controle bij hormonale therapie. Vaak wordt veel meer geprikt maar dit is naar mijn mening niet noodzakelijk. In vergelijking met bijvoorbeeld Duitsland worden in Nederland grote hoeveelheden bloed afgenomen. Vooral voor patienten met al lage hemoglobinewaarden is dit slecht. Vraag aan de laborant(e) om afname van "Kinderhoeveelheden"

PSA
Onder hormonale therapie hoort het PSA idealiter ondetecteerbaar te zijn. Afhankelijk van de gebruikte testkit is de absolute waarde dan lager dan 0,5 0,1 of 0,01.

Testosteron
Als normaalwaarde voor een castraatniveau testosteron wordt meestal lager dan 0,8 nmol/l aangehouden. Niettemin wordt ook soms ondetecteerbaar PSA gezien bij hogere waarden.

Hemoglobine (Hb)
Normaalwaarden tussen 8,5 en 11 nmol/l. Een sterk verlaagd hb, bijvoorbeeld onder de 6 is een slecht prognostisch teken en gaat gepaard met aanzienlijke vermoeidheid. Oorzaken kunnen zijn bloeding in tumor of verdringing van bloedvormend beenmerg door tumor.

Alkalische Fosfatase (AF)
Normaalwaarden lager dan 125 U/l Alkalische fosfatase is een enzym dat zowel in de lever als in het skelet actief is. Een geisoleerde verhoging van de alkalische fosfatase kan een aanwijzing zijn voor botmetastasen. Zijn tevens andere leverenzymen verhoogd dan is er een leveraandoening waaronder levermetastasen.

ALAT, ASAT, Gamma GT
Lever-enzymen. Verhoogd bij leveraandoeningen waaronder levermetastasen. Normaalwaarden ALAT minder dan 45  U/l, ASAT minder dan 40 U/l en Gamma GT minder dan 45 U/l

Leucocyten
Normaalwaarden 4,5-11 x 10^9/ L. Verhoogd bij infecties en ontstekingen. Tumoren kunnen aanleiding geven tot ontstekingsreacties in het aangrenzende weefsel.

Bezinkingssnelheid (BSE, ESR)
Normaalwaarde < 15  mm  per uur. Verhoogd bij infecties en ontstekingen. Tumoren kunnen aanleiding geven tot ontstekingsreacties in het aangrenzende weefsel.

Kreatinine
Normaalwaarden 50-100 mmol/l. Is verhoogd bij nierfunctiestoornis. Bij prostaatkanker is obstruktie van de urineleiders door tumor de belangrijkste oorzaak.

Oestrogeen Pleisters en oestrogeen Slikchemo

In de naoorlogse periode tot het midden van de 80er jaren waren de 2 belangrijkste behandelingsvormen voor prostaatkanker orchiectomie en oestrogenen. Het bekendste oestrogene middel was DES (Diethyl Estrogen Sulfaat). De voornaamste frequent voorkomende bijwerking hiervan was thrombose met als gevolg hartinfarcten en beroertes. Toen rond 1985 de eerste LHRH-analogen op de markt kwamen was het snel gedaan met DES. Rond de eeuwwisseling kwamen er oestrogeenpleisters op de markt. Deze hebben het grote voordeel dat het oestrogeen direct in de bloedbaan komt en niet zoals DES en andere synthetische oestrogenen in de lever worden gemetaboliseerd. Het zijn juist deze metabolieten die voor de thrombogene effecten zorgen. Toch zijn de pleisters tot mijn verbazing nooit populair geworden, ondanks het feit dat slapte, spierszwakte en botontkalking veel minder voorkomen dan met LHRH analogen. Meer over oestrogeenpleisters, hier hier en hier.

In het vorige stukje beloofde ik nog terug te komen op een andere vorm van slikchemo: estramustine. De merknaam hiervoor in Nederland is Estracyt en niet Emcyt wat er nu staat. Estramustine is een oestrogeen gekoppeld aan een mosterdgasderivaat. Dit molecuul wordt in de lever gesplitst in oestrogeen en een werkzame mosterdgasverbinding. Hoewel de metabolisering in de lever anders is dan die van DES komen met estramustine in de gebruikelijke dosering ook vaak (meer dan 10%) thrombotische bijwerkingen voor, daarnaast in een zelfde percentage maagdarmklachten, hier. Hoewel kankertechnisch gezien voor behoorlijk percentage patienten effectief is dit middel vanwege de bijwerkingen een stuk minder aantrekkelijk dan Endoxan uit het vorige stukje. In dit artikel wordt de dosisafhankelijkheid van estramustine besproken, mogelijk zijn lagere doses wel acceptabel.

Samengevat, in de CRPC situatie kan voor een groot aantal patienten met Xtandi, Zytiga, Endoxan (zie vorige berichten) of mogelijk lage dosis Estracyt een remissie bereikt worden en Taxotere per infuus voor een aanzienlijke periode worden uitgesteld.

Mosterdgas toch nog ergens goed voor...

Aan het slot van Hormonale Therapie bij Prostaatkanker besprak ik 2 mogelijke mechanismen voor het ontstaan van hormoononafhakelijkheid (CRPC- Castrate Resistant Prostate Cancer). Nizoral( Ketoconazol) en Zytiga (abiraterone) "gehoorzamen" het Environmental Adaption Model waarbij prostaatkanker cellen na verloop van tijd muteren onder hormonale therapie. Door de mutaties neemt de tumor genoegen met primitievere types androgenen die voornamelijk in de bijnier gesythetiseerd worden. Zytiga blokkeert deze synthese. De meeste patienten reageren op Zytiga, maar niet allen en niet iedereen even lang.  De reden hiervan kan zijn verdere mutatie, waardoor de tumor zich met nog eerdere voorlopers van Testosteron kan voeden. Kandidaten hiervoor zijn nog onbekende cholesterol derivaten. Maar ook het 2e mechanisme, het Environmental Selection Model, kan een rol spelen. Hierbij zijn er tumorcellen die van oorsprong hormoononafhankelijk zijn. Tijdens de behandeling met Zytiga zouden deze cellen een kritische massa kunnen bereiken, zich uitend in PSA stijgingen en radiologische veranderingen. Het is natuurlijk ook mogelijk dat beide mechanismen tegelijk van invloed zijn.

Eerder merkte ik hier op het logischer te vinden eerst Zytiga en/of Xtandi (enzalutamide) toe te passen en dan pas Taxotere. Gebruikelijk is nu het omgekeerde maar krijg berichten dat het toch bespreekbaar is met oncologen, in ieder geval in Nijmegen. Niettemin houdt het effect na een bepaalde periode op en soms is er geen respons. Meestal zal dan Taxotere gegeven worden. Hoewel de neveneffecten die men hiervan ondervindt sterk wisselen per patient moet dit middel toch als zwaar aangemerkt worden. Dit geldt vooral de eerste week na ieder infuus. Hoe dan ook, er valt veel voor te zeggen Taxotere zo lang mogelijk uit te stellen.

Het is maar bij weinigen bekend dat er ook chemotherapeuticum is dat niet per infuus gegeven hoeft te worden maar dat men kan slikken. De stofnaam is cyclophosphamide, een afgeleide van mosterdgas. Merknamen zijn Endoxan en Cytoxan. In deze kleine studie met 34 patienten die 50 mg cyclophosphamide en 1 mg dexamethason gebruikten, reageerden er 22 met een PSA-daling van meer dan 50%. De behandeling werd goed verdragen met als voornaamste bijwerkingen huidbloedingen bij 9 en oedeem en/of dikker worden van het gezicht bij 8. Deze bijwerkingen zijn kenmerkend voor steroiden zoals prednison en dexamethason. 1 mg dexamethason is vergelijkbaar met 6,7 mg prednison. Bij Zytiga wordt 5 mg prednison gegeven en komen deze neveneffecten ook voor. Zelf heb ik ook ervaring met Cytoxan. Nadat Nicolaas Pierson refractair werd reageerde hij 2 jaar op Cytoxan/dexamethason alvorens overgeschakeld moest worden op Taxotere.

Er is nog een preparaat met een afgeleide van mosterdgas. Dit heet estramustine, merknaam Emcyt. Dit is een combinatie van een oestrogeen en een cycloderivaat. Kom hier een volgende keer nog over te spreken.

Intermitterend, een goed principe...


Wie op Pubmed "Prostate Intermittent" intoetst komt tal van reviews tegen met allen min of meer dezelfde conclusie: overleving is vergelijkbaar met continue hormonale behandeling, kwaliteit van leven is beter dan continue behandeling en de kosten zijn de helft van die van continue behandeling.

Het wemelt van de criteria voor de duur van on- en off-periodes. Voor on-periodes ligt de periode tussen de 6 en 24 maanden. In ieder geval moet er een PSA-nadir bereikt zijn en een castraatniveau Testosteron voor men overgaat op een off-periode. Dit nadir hoeft niet per se onmeetbaar te zijn. Off-periodes varieren van 6 maanden tot langer dan 2 jaar al naar gelang het gestelde PSA-plafond waarna men weer terug gaat naar een on-periode. Dit plafond kan liggen tussen de 4 en 20ng/ml. Ook de PSA verdubbelingstijd kan een rol spelen. Los van de criteria geldt over het algemeen dat korte on-perioden ook korte off-perioden opleveren.

De wereld van intermittent is wild west. Er is geen standaard voor het beste protocol. Alleen het principe is gemeenschappelijk.

Wat ik niet tegen ben gekomen in studies is het wisselen van middelen tijdens de on-periodes, zoals in het vorige bericht gesuggereerd. Bijvoorbeeld, Lucrin in on-periode 1, Casodex Monotherapie in on-periode 2, Oestrogenen in on-periode 3. Zoals ik het zie kunnen in on-periodes ook abiraterone en enzalutamide ingezet worden. Uiteindelijk zijn dit ook hormonale middelen. De reservering van deze 2 middelen voor patienten met hormoonresistente therapie vaak zelfs na Taxotere vind ik niet goed te begrijpen. Mogelijk speelt marketing hier een rol....

Een belangrijk argument tegen orchiectomie is dat intermitterende behandeling hierdoor niet meer tot de mogelijkheden behoort. Theoretisch zou men dit met testsoteronpleisters kunnen oplossen maar dat lijkt me zeer gecompliceerd.

In 2009 heb ik ook nog een aantal berichten over intermitterende behandeling geplaatst op On en Off.

4 tips vanuit de buik....

Deze keer niet een wetenschappelijk onderbouwd en gedegen stuk zoals men hier van mij gewend is, maar nu eens iets wat meer zweeft. Niettemin sturen deze enigszins zweverige gedachten mijn opvattingen over de beste manier van hormonale therapie bedrijven.

In het algemeen lijkt de mate van kwaadaardigheid van een tumor het vermogen zich aan te passen aan de omstandigheden. Het frustreren van dit proces is het hoogste doel.

Rustig aan
Ga niet direct in de aanval, volg eerst eens een tijdje met PSA's of het gedrag van de tumor actie rechtvaardigt. In een groot aantal gevallen, zoniet de meeste, is het ding zo sluggish en traag dat het daarbij kan blijven. Of voor altijd of heel lang...

Wees zuinig
Soms moet je wel wat doen. Maar wees zuinig met de spullen die je hebt, verschiet niet meteen al je kruid. Begin niet direct met ADT2 of 3 maar met monotherapie met een LHRH-analoog of een anti-androgeen. Werkt dat niet of niet goed genoeg doe er dan pas wat bij. Hierdoor krijgt de tumor minder de kans zich al in een vroege fase te adapteren en resistent te worden.

Varieer
Om het adaptatieproces te frustreren lijkt het me handig, ook bij een goede respons op een bepaalde therapie, van middel te veranderen. Dit is uiteraard zeer controversieel.

Doe het in kuren
Met Intermitterende Hormonale Therapie (IHT) stopt men op geregelde tijden met de therapie. De tumor die bezig was zich aan te passen moet zich weer herbezinnen. Overweeg voor iedere kuur een ander geneesmiddel.

Geen ideaal plaatje

Tja, ideale plaatje waar ik de vorige keer mee afsloot... daar kom ik deze keer zeker niet aan toe, ineens is er tijdgebrek door een verplichting.

Ideaal is geen enkele behandeling. Maar het minst ideaal is in ieder geval lokale behandeling. De blog staat vol met bezwaren hiertegen, maar wil vooral nog eens op deze referenties wijzen, hier en hier, die het paradigma "cure by total eradication" ontzenuwen, nl PSA stijgingen na RP's waarbij de snijvlakken vrij van tumor waren en er ook geen kapselpenetratie was. Dit dan dus naast alle invaliderende ellende van dit soort behandelingen. Wie door een PSA-test in de molen terecht gekomen is, doet er goed aan dit te onthouden. Indien om welke reden ook toch voor behandeling gekozen wordt, bijvoorbeeld snelle PSA-verdubbeling of biopten vol hoge Gleason-scores, overweeg dan (intermitterende) hormonale therapie. Dit is weliswaar niet "genezend", het woord dat urologen zo graag gebruiken, maar wel de methode om het proces zo lang mogelijk onder controle te houden. Uitzonderingen op het NEE zijn lokale behandelingen gericht op het opheffen van obstruktieve symptomen, maar daar is de pretentie ook niet cure maar care.

Was bezig met uitzoeken of er in de CRPC situatie na Xtandi er nog een respons is te verwachten van Zytiga en omgekeerd na Zytiga van Xtandi. Heb alleen het eerste uit kunnen zoeken. Hier en hier 2 kleine studies met 30 respectivelijk 37 patienten. Na Xtandi lijkt de kans op een Zytiga respons niet groot en indien er wel een respons is niet langdurig. In de 1e studie deden ook patienten bij wie Xtandi geen effect had. Opmerkelijk: van de 3 patienten met een PSA daling van meer dan 30% op Zytiga waren er 2 die geen respons hadden op Xtandi.

Hier laat ik het voorlopig bij. Kom hier de volgende keer op terug. Weet wel al dat de frase "Ideaal plaatje" voorbarig en ook te pretentieus is. Zal meer de richting op gaan van een schema en waarschijnlijk meerdere stukjes vergen....

Goed nieuws voor CRPC-ers
(Castrate Resistant Prostate Cancer)


In het vorige stukje merkte ik op dat anders dan in een situatie na Taxotere er nog geen grote vergelijkende onderzoeken gepubliceerd waren naar het effect van Zytiga (abiraterone) of Xtandi (enzalutamide) bij CRPC patienten die nog geen chemo kregen. Zo'n publicatie is er nu wel over Zytiga, hier. Het onderzoek waar deze publicatie betrekking op heeft werd na 22 maanden voortijdig afgebroken om ethische redenen aangezien het voordeel van Zytiga te groot was. Patienten uit de placebogroep werden daarop overgezet op Zytiga. Hierdoor is er geen precies getal over het overlevingsvoordeel van Zytiga boven placebo over het verloop van de gehele geplande studieperiode. Kijk over het werkingsmechanisme van Zytiga hier.

Dit zijn enkele uitkomsten die leidden tot het stoppen van de trial: (mediaan betekent dat voor de helft van de patienten korter en voor de helft langer dan de genoemde periode)

Percentage patienten met een PSA-daling van meer dan 50%: Zytiga & prednison 62%, placebo & prednison 24%

Mediane tijd tot het begin van Taxotere: 25 maanden voor Zytiga & prednison, 17 maanden voor placebo & prednison

Mediane overleving plus stabiele Bot- en CT scans: 16,5 maanden op Zytiga & prednison tegenover 8,3 maanden op placebo & prednison. De mediane overleving in de placebogroep bedroeg 27 maanden, dwz na progressie op scans nog 19 maanden. In deze periode kregen de meesten op een gegeven ogenblik wel Taxotere.

Mediane tijd tot het begin van Taxotere: 25 maanden voor Zytiga & prednison, 17 maanden voor placebo & prednison

Mediane tijd tot PSA progressie: 11 maanden voor Zytiga & prednison, 6 maanden voor placebo & prednison.

Mediane tijd tot toenemen van pijn: 27 maanden voor Zytiga & prednison, 18 maanden voor plascebo & prednison
Alle patienten hadden metastasen bij de start van de studie, waren ambulant en hadden geen of milde symptomen.

Hoewel dus niet gemeten zou je uit enkele van bovenstaande getallen voorzichtig kunnen afleiden dat de levensverlenging door Zytiga circa 5-8 maanden bedraagt. Opmerkelijk vind ik toch ook dat patienten die als enige medicatie prednison kregen toch nog bijna anderhalf jaar voortkonden met geen of nauwelijks pijn voor met Taxotere begonnen werd. Hoewel het verstandig is voorzichtig te zijn met het langdurig geven van steroiden is de gebruikte dosis (2x5 mg dag) laag en werden maar bij minder dan 3% typische steroid bijwerkingen van betekenis vastgesteld.

Het lijkt me een duidelijke zaak dat het de voorkeur verdient Zytiga eerst te geven en dan pas Taxotere. Officieel is er alleen een indicatie voor Zytiga na Taxotere. Ik vermoed dat het in de praktijk niet moeilijk zal zijn dit eerder te krijgen als het al niet zeer spoedig hiervoor geregistreerd wordt.

Dan is er nog die andere Bullet: Xtandi (enzalutamide), dat ook in een kleiner onderzoek (zie vorige stukje) een vergelijkbaar goed effect had in de CRPC-situatie. Ook voor dit middel is een groot vergelijkbaar onderzoek aan de gang maar hier is nog geen publicatie over. De registratie van Xtandi wordt in de loop van dit jaar verwacht, voor de indicatie na Taxotere.

Dus voor wie nu in een CRPC-situatie met metastases is beland ziet de optimale en (in Nederland haalbare) medicatie-volgorde er als volgt uit: eerst Zytiga/Prednison, dan Taxotere en dan Xtandi.

De volgende keer over m'n ideale plaatje dat in de praktijk voorlopig wel niet haalbaar zal zijn....stay tuned...

Xtandi & Zytiga, een interessant stel


Het zal voor sommigen nuttig zijn, alvorens verder te gaan, eerst Hormonale Therapie bij Prostaatkanker te lezen. De begrippen en afkortingen die hier gehanteerd worden, staan daar uitgebreid beschreven.

Nog niet zolang geleden sprak men van HRPC (Hormonal Refractory Prostate Cancer) bij prostaatkanker die niet meer reageerde op hormonale therapie. Deze term is nu vervangen door CRPC (Castrate Refractory Prostate Cancer). De reden hiervan is dat bij stijgend PSA en castraatwaarden Testosteron toch nog gevoeligheid voor hormonale manipulaties blijft bestaan.

Onder hormonale behandeling, waaronder we hier verstaan ADT1 of ADT2, treden geleidelijk veranderingen (mutaties) op in bepaalde cellijnen van de tumor. Deze veranderingen stellen deze cellijnen in staat te blijven bestaan en uiteindelijk te groeien. De belangrijkste mutaties zijn verandering en vermeerdering van de androgeenreceptoren (type 1) en het vermogen van de tumorcellen zelf androgenen te synthetiseren (type 2). Hier een overzichtsartikel met referenties over de mechanismen hiervan.

Twee nieuwe middelen zijn effectief tegen boven beschreven gemuteerde prostaatkanker clonen. Enzalutamide (research naam MDV3100, merknaam Xtandi) is actief tegen mutaties van het type-1. Xtandi is te beschouwen als een Super Anti-androgeen met een tweeledige werking. Het heeft een sterkere affiniteit tot de androgeen receptor dan gebruikelijke anti-androgenen zoals biculatumide (Casodex). Daarnaast gaat het de biochemische effecten tegen die het gevolg zijn van bezetting van de receptor door androgenen. Abiraterone (Zytiga) is effectief tegen type-2 mutaties door het enzymsysteem dat nodig is voor androgeensynthese uit te schakelen. Hetzelfde enzymsysteem voor de synthese van androgenen is in de bijnieren aanwezig en wordt ook door abiraterone geblokkeerd, wat ook bijdraagt aan het effect. Zie Hormonale Therapie bij Prostaatkanker.

Van beide middelen is de effectiviteit in grote trials aangetoond. Zytiga en  Xtandi verlengden de overleving bij patienten die niet meer reageerden op Taxotere met respectievelijk 4 en 5 maanden. Hier en hier. Voor deze indicatie zijn beide middelen geregistreerd in de USA. In Nederland hiervoor alleen Zytiga (in combinatie met lage doses prednison of hydrocortison). In kleinere verkennende trails, hier en hier, bij patienten die nog geen taxotere kregen hadden maar wel refractair waren voor ADT, bleken beide middelen, zoals te verwachten, ook bij CRPC effectief (PSA verlaging, radiografische verbetering en symptoomvermindering). Voor deze indicatie, dus voor patienten die nog geen Taxotere kregen zijn beide middelen nog niet geregistreerd, ook niet in de  USA. PSA Prostaatkankertjes vindt dit de meest interessante indicatie.

Xtandi en Zytiga zullen ongetwijfeld een belangrijke plaats krijgen bij hormonale therapie. Welke plaats is nog niet duidelijk. Vooralsnog zullen ze alleen ingezet worden bij CRPC nadat alle manipulaties met bestaande hormonale middelen zijn uitgeput (zie vorige stukje). Maar het ook is goed denkbaar dat ze alleen of in combinatie op termijn in een veel eerdere fase zullen worden ingezet.

Vraag om een oncoloog maar hou je uroloog wel te vriend...


Niemand kan zeggen wanneer men met hormonale therapie moet beginnen. De bottom line is het optreden van symptomen. Als deze het gevolg zijn van uitzaaiingen is het onthouden van hormonale therapie een kunstfout. Bij lokale symptomen dwz obstruktieve klachten is de TURP (Trans Urethrale Resectie vd Prostaat of wel uitschrapen) de behandeling van eerste keuze al dan niet gevolgd door hormonale therapie. Bij afwezigheid van symptomen geeft de PSA verdubbelingstijd enig houvast, maar of men de behandeling nu start bij een verdubbelingstijd van 3, 6 of 9 maanden of bij 1, 2 of 3 jaar blijft een subjectieve keuze.

Uit de tijd dat hormonale therapie vrijwel alleen werd toegepast bij symptomatische prostaatkanker is uit verschillende studies bekend dat de mediane duur van de PSA-respons in die situatie ongeveer 12-18 maanden is en de mediane overleving circa 2-3 jaar. In sommige studies was er een klein maar significant voordeel van gecombineerde therapie (ADT2- LHRH-analoog plus anti-androgeen) versus monotherapie (ADT1- alleen LHRH-analoog)) in andere niet.  Bijvoorbeeld hier en hier. Tegenwoordig is de mediane duur van overleving langer aangezien men gemiddeld eerder begint. In het stukje van afgelopen november werd gerefereerd naar een studie waarin de overleving na metastase (voor het grootste deel alleen radiografisch en zonder symptomen) 5 jaar bedroeg. Hieruit kan men niet zomaar afleiden dat de overleving in absolute termen is verbeterd ten opzichte van de 80er jaren, hoewel dit goed mogelijk is.

Wat lang niet altijd gedaan wordt maar wat de responstijd op hormonale therapie kan verlengen, is het wisselen van het anti-androgeen bij PSA-stijgingen. In deze studie werd de respons hierdoor gemiddeld met ruim een jaar verlengd. Het betreft hier 1 x wisselen, het zou kunnen dat daarna opnieuw wisselen weer een respons geeft, maar dat is niet onderzocht. Ook zou men eerst kunnen stoppen met het oorspronkelijke antiandrogeen en kijken of er een PSA-daling optreedt, (het zg Anti-Androgeen Onttrekkingssyndroom zie hier). Als dit niet optreedt of als het PSA na een aanvankelijke daling weer gaat stijgen kan dan alsnog een ander anti-androgeen geprobeerd worden.

Hormonale behandeling is niet genezend in de zin dat de tumor nooit meer terug komt. Het is rekken en dat kan vele jaren duren. Als LHRH-analogen en anti-androgenen niet meer werken kan het starten van chemo verder uitgesteld worden met abiraterone dat ook als hormonale therapie beschouwd kan worden. Hierop gaan we in het volgende stukje nader in.

Mijn voorkeur bij de start van hormonale behandeling is monotherapie, dwz alleen een LHRH analoog of alleen een anti-androgeen. Monotherapie met een LHRH-analoog wordt in Nederland vaak gedaan, met een anti-androgeen zelden. Kijk hier voor de voordelen van monotherapie met anti-androgenen. Werkt de monotherpapie niet of niet goed genoeg dan kan men op dat moment een anti-androgeen toevoegen. Bij een goede PSA-respons en met het testosteron op castraatniveau kan men de behandeling tijdelijk stoppen. Zodra het testosteron weer op normaal niveau komt zal na verloop van tijd het PSA weer gaan stijgen waarna men weer begint met een kuur. Dit heet Intermitterende Hormonale Behandeling, zie oa hier.

Tot slot nog  een praktisch advies. Zodra hormonale therapie aan de orde is, doe je er verstandig aan dit met een oncoloog te doen. Urologen zijn in de eerste plaats gefixeerd op hun kunstje en hebben veel minder verstand van en interesse in de systemische aanpak van kanker. Hou je uroloog echter wel te vriend want het is altijd mogelijk dat zich obstrukties voordoen en in het opheffen daarvan is hij wel goed.

Druk om iets te ondernemen


Hoe eerder je er bij bent hoe beter? Het Urologisch bedrijfsmodel voor prostaatkanker is voor een groot deel gebaseerd op dit afgetrapte bakerpraatje. Het Disaster van Vroege opsporing en behandeling van prostaatkanker is hier Ad Nauseam besproken. Toch nog een keertje. Ongeveer de helft is impotent en/of incontinent gemaakt tegenover een enkeling die profiteert op hoge leeftijd. Als het PSA na de primaire behandeling weer gaat stijgen, hetzelfde liedje opnieuw, of nog een keer een lokale behandeling of vroege hormonale therapie. Spreekkamers van Urologen zitten steeds voller met zg prostaatkanker patienten. De meesten zonder lichamelijke klachten. In het geval van klachten zijn deze voor een groot deel niet vanwege de aandoening, maar vanwege de door urologen zelf aangerichte schade. Een ziekelijke vertoning die ook nog eens bergen geld kost.

Voor zover ik weet is er noch over vroege lokale behandeling, noch over vroege hormonale behandeling een overtuigende studie die daarvan het voordeel aantoont. In afwezigheid daarvan is de enige goede reden om iemand te behandelen het optreden van symptomen of als zich klachten voordoen. Een behandeling om andere redenen vraagt om heel veel vertrouwen. En lang niet iedere uroloog is te vertrouwen, zeker niet als hij heeft geinvesteerd in een robot...

Zelf heb ik nooit een PSA laten doen en ben dit ook niet van plan. Krijg ik iets dan meld ik me wel, simpel. Maar ik kan me heel goed voorstellen dat het wat ingewikkelder ligt voor degenen die een diagnose hebben en zeker als zij snel stijgende PSA's hebben. Een heel snel stijgend PSA, bijvoorbeeld met een verdubbelingstijd van minder dan 3 maanden is bijna een 100% garantie dat op niet al te lange termijn problemen gaan komen. Soms heeft het zin deze problemen voor te zijn aangezien ze anders niet altijd teruggedraaid kunnen worden. Het beste voorbeeld hiervan is afvoerobstruktie van de urineleiders door een pakket lymfeklieren of een heel grote primaire tumor. Door stuwing wordt de druk in het nierbekken steeds hoger waardoor nierweefsel verloren gaat wat in korte tijd kan resulteren in de dood door nierfalen. In de beginfase merkt men hier niets van, wel stijgt het creatinine (routine bloedbepaling) snel. Als dit opgemerkt wordt geeft een echo uitsluitsel. Hormonale behandeling kan dan erger voorkomen meestal in combinatie met een (tijdelijke) drain. Een ander voorbeeld is een dreigende dwarslesie waarvan men erger (irreversibele totale uitval) kan voorkomen door hoge doses prednison te geven. Toch zijn het hier al symptomen -oa tintelingen, krachts- en gevoelsverlies- en niet een symptoomloze toestand met een afwijkende laboratoriumbepaling, die tot actie triggeren.

Meer in het algemeen, bij stijgende PSA's kan de psychische druk om iets te ondernemen groot worden. Bij langzame stijging is geruststelling zeker op z'n plaats. Bij een verdubbelingstijd van een half jaar is geruststelling niet erg geloofwaardig. Ook al staat niet vast dat een vroege behandeling nut heeft in de zin van levensverlening, een dalend PSA (vaak tot ondetecteerbaar) kan rust geven. Het middel mag echter niet erger zijn dan de kwaal. Naar mijn mening is IHT (Intermitterende Hormonale Therapie) het meest proportionele antwoord. Een moeilijke vraag blijft bij welke verdubbelingstijd men moet beginnen. Bij een verdubbelingstijd van 3, 2, 1 of een half jaar? Bij overwegingen leggen leeftijd en algemene gezondheidstoestand een belangrijk gewicht in de schaal.