Hormonale Therapie bij Prostaatkanker
Tweede geactualiseerde versie

In het begin van de jaren 40 van de vorige eeuw ontdekten Huggins en Hodges dat door het verwijderen van de testikels de botpijn van gemetastaseerd prostaatkanker binnen enkele dagen verdween. Ze toonden hiermee aan dat het hormoon testosteron een hoofdrol speelde bij het instandhouden van de tumorgroei. Alle moderne vormen van hormonale therapie bouwen hier op voort, ofwel ze onderdrukken de productie van testosteron ofwel ze blokkeren de werking van testosteron. Er is geen enkele andere vorm van kanker die zo spectaculair reageert op hormonale therapie als prostaatkanker. Bij borstkanker en baarmoederkanker wordt wel hormonale therapie toegepast om de effecten van oestrogenen tegen te gaan, maar de resultaten daarvan halen het niet bij die van prostaatkanker.

Hormonale therapie is zelden genezend, na verloop van tijd komt de tumor bijna altijd terug. Dit kan vele jaren duren, vooral als vroeg met de behandeling begonnen wordt. Niet zelden overlijdt de patiënt intussen aan een andere ziekte. Over het resistent worden van tumoren voor hormonale therapie komen we later nog te spreken.

Eigenlijk is hormonale therapie een verkeerde naam, antihormonale therapie zou beter zijn. Omdat het gebruikelijk is over hormonale therapie te spreken zal ik dit ook doen, ondanks mijn bezwaren tegen de term.

Wanneer hormonale therapie?

De duidelijkste indicatie voor hormonale therapie is prostaatkanker die is uitgezaaid naar de lymfeklieren, botten of andere organen. Een tweede indicatie voor  PSA-stijgingen bij patiënten die eerder een lokale behandeling ondergingen en bij wie men uitzaaiingen vermoed.
Soms wordt hormonale therapie gegeven vlak voor en tijdens een bestralingsbehandeling met het doel de tumor te laten krimpen zodat de bestraling gerichter kan plaatsvinden. In enkele behandelingscentra gaat men ook na de bestraling nog door met hormonale therapie. Een enkele keer wordt ook hormonale therapie gegeven bij lokaal prostaatkanker als hoofdbehandeling.

Voor een goed begrip bespreken we nu eerst de hormonale as, het begrip receptor en de rol van de bijnieren. Dan een bespreking van de verschillende vormen van hormonale therapie en de medicijnen die hierbij gebruikt worden. Tenslotte de voor- en nadelen van de verschillende behandelingen, enkele opmerkingen over timing en een korte bespreking van theorieën over het resistent worden voor hormonale therapie.


Voor een goed begrip

De hormonale as

Testosteron wordt gemaakt in de testikels onder invloed van het hypofysehormoon LH (Luteinizing Hormone). De hypofyse is gelegen in de hersenen. De productie van LH stijgt tijdens de puberteit sterk en de testikels nemen hierdoor toe in omvang. De hoeveelheid testosteron in het bloed wordt nu aanzienlijk hoger.

De hypofyse op zijn beurt wordt weer gecontroleerd door de hypothalamus, ook gelegen in de hersenen. Door het afscheiden van LHRH ( Luteinizing Hormone-Releasing Hormone) stimuleert de hypothalamus de hypofyse om LH te maken. De hypothalamus is te vergelijken met een thermostaat. Zodra de testikels onder invloed van LH testosteron gaan produceren en het testosteron in het bloed komt wordt dit opgemerkt door sensoren in de hypothalamus. Bij een bepaalde hoogte van de bloedspiegel testosteron gaat de hypothalamus minder LHRH afscheiden waardoor de hypofyse ook weer minder LH en de testikels minder testosteron produceren. Zo ontstaat een zeker evenwicht. De normale bloedspiegels testosteron bij een volwassen man liggen tussen de 12-35 nmol/liter. De meest gebruikte hormonale medicijnen tegen prostaatkanker zijn werkzaam door directe beïnvloeding van de hormonale as waardoor minder LH geproduceerd wordt. Deze medicijnen  staan bekend onder de groepsnaam LHRH analogen

Androgeen receptoren

Hormonen maar ook tal van medicijnen oefenen hun invloed uit via receptoren. Receptoren liggen in de cel en zijn op te vatten als een soort aanlegplaatsen voor hormonen en medicijnen, zoals stukjes puzzel in elkaar passen. Afhankelijk van de soort stof die op de receptor komt treedt een bepaald celeffect op. De cellen van de prostaat bevatten androgeenreceptoren. Androgenen zijn mannelijke geslachtshormonen. Testosteron is de belangrijkste. Als testosteron een receptor bezet wordt een signaal aan de celkern gegeven om de cel ondermeer zaadvocht en PSA te laten produceren. Testosteron wordt in de prostaat voor een groot deel omgezet in dihydrotestosteron (DHT). DHT heeft  een nog krachtiger effect androgeen effect dan testosteron. Als bepaalde medicijnen tegen prostaatkanker (waarover later meer)een receptor bezetten wordt een ander of geen signaal naar de celkern gestuurd, wat resulteert in geen of verminderde productie van zaadvocht en PSA, alsmede het stoppen van de celdeling. Deze medicijnen worden anti-androgenen genoemd.

Bijnieren

De bijnierschors produceert een aantal hormonen waaronder testosteron en een hele rits andere androgenen. De hoeveelheid testosteron die in de bijnier geproduceerd wordt is veel kleiner dan die in de testikels, de hoeveelheid andere androgenen is aanzienlijk. De productie staat niet onder invloed van LH. Qua structuur verschillen deze androgenen niet veel van testosteron. Ze hebben ook een zeker vermogen zich aan de receptor te hechten en kunnen zo een, zij het zwak, effect op prostaatcellen uitoefenen. Waarschijnlijk belangrijker is dat deze androgenen in de prostaat ook weer omgezet kunnen worden in Testosteron en DHT. Bij sommige vormen van hormonale therapie wordt rekening gehouden met deze bijnierschors androgenen, vooral als een aanvankelijk ingestelde therapie niet (goed genoeg) werkt.

Verschillende vormen van hormonale behandeling

De meest rechtstreekse behandeling is orchiectomie, verwijdering van de testikels.  Dit gebeurt echter maar in een minderheid van de gevallen voornamelijk om psychologische redenen. Veruit het gebruikelijkst is behandeling met depotinjecties van LHRH-analogen al dan niet in combinatie met een anti-androgeen. Soms wordt ook nog een middel toegevoegd dat de omzettting van Testosteron naar DHT verhindert. Als de behandeling alleen bestaat uit injecties met LHRH analogen spreekt men van monotherapie, wordt gelijktijdig ook een anti-androgeen gegeven dan heet dit combinatietherapie. In jargon spreekt men vaak  over ADT1 en ADT2. ADT is een afkorting van Androgen Deprivation Therapy. ADT1 is bijvoorbeeld behandeling met alleen Lucrin,  ADT2 met Lucrin en Casodex. Als de respons afneemt en/of symptomen optreden kan men middelen geven die de systhese van bijnier-androgenen remmen zoals Zytiga. Meer  over merknamen verderop. Pas als hierop geen respons meer is spreekt men over hormoon-resistente prostaatkanker. Hierop wordt aan het eind nog terug gekomen.

Hormonale therapie kan continu of  periodiek gegeven worden. In het laatste geval spreek men van Intermitterende Hormonale Therapie (IHT). De periode dat men middelen gebruikt heet de “on-periode”, de periode dat men niets gebruikt de “off-periode”. In de on-periode gaat men net zolang door tot een bepaalde PSA waarde is bereikt (meestal tot onmeetbaar dwz < 0,1 ng/ml) gevolgd door nog een tijd van enkele tot meerdere maanden, dan stopt men en begint de off-periode. Geleidelijk aan zal in de off-periode het testosteron weer gaan stijgen en daarmee het PSA. Bij een bepaalde hoogte van het PSA, meestal ergens tussen de 4 en 20 ng/ml, begint men weer een nieuwe cyclus met een on-periode gevolgd door een off-periode. Meer over IHT verderop.

Middelen naar wijze van werking

Er zijn verschillende wegen het testosteron te doen dalen of het effect van testosteron teniet te doen.

Orchiectomie

Orchiectomie is het verwijderen van de zaadballen. Dit is een kleine poliklinische ingreep waarbij men meestal dezelfde dag nog naar huis kan. Daar het productieorgaan verwijderd wordt kan er geen testosteron meer geproduceerd worden, afgezien van kleine hoeveelheden uit de bijnieren.Orchiectomie is de snelste en meest effectieve manier om castraatwaarden testosteron te bereiken (lager dan 0,7 nmol/liter). De reden dat orchiectomie nog zelden toegepast wordt is om  cosmetische en psychologische redenen. Orchiectomie wordt tegenwoordig vooral nog uitgevoerd bij patiënten die zich voor het eerst presenteren met pijnlijke metastasen die niet reageren op morfine of met een dreigende dwarslaesie, waarbij snel handelen gewenst is. Orchiectomie werkt direct.


De belangrijkste bijwerkingen van orchiectomie zijn verlies van libido, impotentie en opvliegers. De ernst hiervan verschilt per patient. Opvliegers komen vooral vlak na de ingreep voor en worden bij de meest patiënten geleidelijk minder of verdwijnen.  Soms treedt borstvorming op. Op lange termijn kunnen bloedarmoede, moeheid, verlies van spiermassa en botontkalking optreden. Al deze neveneffecten treden ook op bij de LHRH analogen die hieronder besproken worden.

 LHRH-analogen

De produktie van testosteron in de testikels kan men ook stilleggen door het geven van depotinjecties van LHRH analogen. LHRH analogen doen het LH sterk dalen met als gevolg dat geen stimulatie van de testikels meer plaats heeft.  Er zijn 2 soorten LHRH-analogen: LHRH-agonisten en LHRH-antagonisten. LHRH-agonisten zijn het langst op de markt en worden veruit het meest voorgeschreven. De neveneffecten van LHRH-analogen zijn hetzelfde als die van orchidectomie

LHRH-agonisten hebben hetzelfde effect als het lichaamseigen LHRH maar bewerkstelligen een hogere en meer constante LHRH concentratie dan onder normale omstandigheden. Het effect hiervan is dat de hypofyse aanvankelijk meer LH produceert, maar door de constante blootstelling aan hoge stimulerende concentraties raakt het vermogen LH te produceren na ongeveer 2 weken uitgeput. Dit veroorzaakt het gewenste therapeutische effect, na een maand zijn meestal castraatwaarden testosteron bereikt.

"Flare" is het verschijnsel dat de eerste week na een injectie met een LHRH analoog door LH stimulatie zeer hoge testosteron concentraties in het bloed kunnen komen, waardoor de tumor in korte tijd sterk kan groeien. Hoewel zeldzaam kan het gevolg hiervan een dwarslaesie zijn doordat een wervelmetastase zenuwbanen afknijpt, ook kan urineretentie (niet kunnen plassen)  ontstaan door groei van lokale tumor. Om deze reden geeft men 1-2 weken voor en 1-2 weken na de eerste injectie met een LHRH-analoog tevens een antiandrogeen. Het antiandrogeen blokkeert de androgeen receptoren waardoor het tijdelijk stijgend stijgend testosteron geen groei-effect meer kan hebben op de tumor.

Een behandeling  met LHRH-agonisten al dan niet in combinatie met anti-androgenen is de meest gebruikelijke vorm van hormonale therapie. LHRH-agonisten worden gegeven via depotinjecties met een werkingsduur van 1, 3 of 6 maanden. Er zijn 6 verschillende LHRH-agonisten die qua werking niet van elkaar verschillen: Leuproline (merknamen Lucrin en Eligard), Gosereline (Zoladex), Triptoreline ( Decapeptyl, Pamorelin, Salvacyl), histerline (Vantasse) en Busereline (Suprefact).

LHRH-antagonisten lijken op LHRH maar oefenen geen farmacologisch effect uit. Wel bezetten ze de receptoren in de hypofyse die het lichaameigen LHRH normaal bezet waardoor het LHRH geen effect meer kan hebben. Vandaar ook dat men van LHRH-antagonist spreekt. Anders dan bij LHRH-agonisten treedt het therapeutisch effect snel op en is er ook geen kans op een initiele flare reactie. Het wordt voornamelijk toegepast als snelle actie gewenst is zoals bij pijn door wervelmetastasen of dreigende dwarslesie. In de regel schakelt men na verloop van tijd over op LHRH-agonisten. Een nadeel van  agonisten is het frequent optreden van allergische reacties op de injectieplaats soms gepaard gaande met koorts. Ook zijn de agonisten niet beschikbaar in depotpreparaten met 3 of 6 maanden werkingsduur.

Er zijn 2 vergelijkbare LHRH-antagonisten beschikbaar: Abarelix (Plenaxis) en Degarelix (Firmagon)

Anti-androgenen

De zg. anti-androgenen werken door zich te hechten aan de androgeen-receptoren van de prostaat en tumoren van de prostaat en eventuele metastasen daarvan. Zoals al uitgelegd in het hoofdstukje androgeen receptoren kan het testosteron hierdoor zijn groeibevorderende werking niet meer uitoefenen. Onder invloed van anti-androgenen daalt het testosteron niet zoals bij gebruik van LHRH analogen, sterker nog, het stijgt in de meeste gevallen. Niet alleen in de prostaat en in tumoren bezetten de anti-androgenen de androgeen-receptoren maar ook in de sensoren van de hypothalamus. Hierdoor “denkt” de hypothalamus dat er te weinig testosteron is en gaat extra LHRH maken wat resulteert in meer LH en zo weer in meer testosteron. Iemand die een anti-androgeen gebruikt als enige therapie heeft dus  een hoog-normaal of hoog testosteron in het bloed, maar dit testosteron kan geen effect meer uitoefenen.

Anti-androgenen worden bijna altijd gedurende een korte tijd, 2 tot 4 weken, gegeven bij het begin van een behandeling met LHRH analogen ter voorkoming van een mogelijke flare reactie.

Anti-androgenen worden meestal toegepast samen met LHRH-analogen (ADT2). Hierdoor worden ook de kleine hoeveelheden testosteron die nog door de bijnieren geproduceerd worden onschadelijk gemaakt.  Over voor- en nadelen van ADT2 ten opzichte van ADT1 komen we later nog te spreken.

Naast bovengenoemde 2 toepassingen worden anti-androgenen soms ook als enige behandeling voorgeschreven, de zg monotherapie. Hiervoor wordt vrijwel uitsluitend Casodex gebruikt, meestal in een hoge dosering. Zoals hierboven beschreven is een groot voordeel van deze behandeling is dat er geen  of in mindere mate libidoverlies optreedt omdat ipv castraat het testosteron  normaal zelfs hoger dan normaal is. Belangrijk voor de lange termijn bij chronische behandeling met anti-androgenen is geen of minder verlies van bot- en spiermassa. Hierover later meer.

De belangrijkste bijwerkingen van anti-androgenen zijn borstvorming en gevoelige borsten. De reden hiervan is dat door het relatief hoge testosteron gehalte in het bloed een deel van het testosteron omgezet wordt in oestrogeen dat de borsten doet groeien.

Het anti-androgeen onttrekkingssyndroom
Het merkwaardige feit doet zich voor dat bij een groot aantal patiënten op ADT2 therapie waarbij het PSA weer is gaan stijgen, het PSA daalt als ze stoppen met het anti-androgeen. Dit wordt het anti-androgeen onttrekkingsyndroom genoemd (internationale afkorting AAWR). De verklaring hiervoor is dat na verloop van tijd de androgeenreceptor “muteert” en hierdoor andere eigenschappen krijgt. Het anti-androgeen dat eerst alleen de receptor blokkeerde wordt door de gemuteerde receptor ook gezien als een soort testosteron met tumorgroei als gevolg. De eerste maatregel bij PSA stijgingen bij patiënten op ADT2 is  het stoppen van het anti-androgeen. In ongeveer de helft van de gevallen daalt het PSA hierna. De duur van de PSA respons varieert van enkele maanden tot meerdere jaren.

Anders dan bij LHRH-analogen zijn de verschillende anti-androgenen farmacologisch niet hetzelfde. Dit blijkt ondermeer uit het volgende: na verloop van tijd houdt bijvoorbeeld bicalutamide (Casodex) op met werken en stijgt het PSA. Bij een ADT2  behandeling stopt men dan met bicalutamide in de hoop op een AAWR. Treedt de AAWR niet op en men geeft dan bijvoorbeeld nilutamide (Anandron) dan wordt soms toch weer een PSA daling gezien. Ook als de AAWR is uitgewerkt kan men succes hebben met een ander anti-androgeen dan het oorspronkelijke. Helaas is het bovenstaande vaak ook niet het geval en treedt er geen AAWR op en/of geen PSA daling na verandering van anti-androgeen. In dat geval spreekt men van hormoon refractaire prostaat kanker (HRPC).

In Nederland zijn de volgende anti-androgenen verkrijgbaar: flutamide (Drogenil, Eulexin), bicalutamide (Casodex), nilutamide (Anandron) en cyproteronacetaat (Androcur). Androcur is een al lang bestaand middel en binnen deze groep weer een buitenbeentje. Anders dan de andere 3 zg zuivere anti-androgenen heeft Androcur naast receptorblokkade ook een eigen  hormonale werking, waardoor het testosteron bij gebruik van dit middel wel castraat wordt. Androcur wordt maar weinig voorgeschreven. Zeer recentelijk is in de Verenigde Staten enzalutamide (Xtandi) geintroduceerd. Dit anti-androgeen blokkeert de androgeenreceptor vollediger en grijpt aan op verschillende plaatsen in de receptor. Het is om die reden mogelijk  superieur aan bestaande anti-androgenen. Op het moment van dit schrijven (oktober 2012) is dit middel in Nederland nog niet te krijgen.

Oestrogenen

Tot de komst van LHRH-analogen en anti-androgenen aan het eind van de jaren 80 waren orchiectomie en oestrogenen de belangrijkste vormen van hormonale therapie. Oestrogenen werden vrijwel alleen gegeven in de vorm van DES, een synthetisch oestrogeen. Uit vergelijkende trials in de jaren 80 bleek dat de LHRH-analogen even effectief waren als oestrogenen maar met minder bijwerkingen en zonder de cardiovasculaire risico’s (trombose, hartinfarct) van DES. Het gebruik van oestrogenen daalde daarna sterk.

Ondanks het feit dat oestrogeneen en testosteron bepalend zijn voor de geslachtsontwikkeling van vrouw en man zijn het oestrogeen molecuul en het testosteron molecuul vrijwel identiek. De de sensoren in de hypothalamus ziet beide hormonen als gelijken. Bij therapeutische bloedspiegels oestrogeen reageert de mannelijke hypothalamus dan ook alsof er veel testosteron in het bloed zit en vermindert de afscheiding van LHRH sterk, resulterend in een daling van de LH productie met als uiteindelijk gevolg daling van het testosteron tot castraatwaarden.

Als oestrogenen al worden voorgeschreven, dan worden ze vrijwel altijd pas ingezet nadat andere hormonale behandelingen niet meer werken. Althans dat is de klinische praktijk maar er zijn goede argumenten oestrogenen en met name de pleisters eerder in te zetten. Meer hierover verderop.

Oestrogenen zijn er in pleisters en tabletten. De pleisters bevatten estradiol, verkrijgbaar als generieke Estadiol Pleisters en onder de merknaam Systen. Tabletten bevatten zg geconjugeerde oestrogenen, dit is een mengsel van natuurlijk voorkomende oestrogenen verkrijgbaar onder de merknaam Dagynil. Het originele DES, merknaam Honvan (bevat fosfestrol dat in de lever omgezet wordt in DES), is in Nederland niet meer te krijgen.

Bij slikken van oestrogenen wordt een deel door de lever gemetaboliseerd waarbij stofwisselingsproducten vrijkomen die in verband worden gebracht met een vergrote kans op trombose en infarcten. Bij pleisters komt het oestrogeen direct in het bloed en wordt de lever omzeild. Hierdoor zijn de risico’s met pleisters waarschijnlijk minder. Niettemin wordt ook in de bijsluiterteksten van pleisters voor cardiovasculaire risico’s gewaarschuwd.

Overige bijwerkingen zijn ondermeer: borstvorming (kan zeer aanzienlijk zijn) en pijnlijke borsten, vasthouden van vocht, hoofdpijn. Op de plaats waar pleisters worden geplakt kan huidirritatie ontstaan.

5-alfa reductase remmers

In de prostaat wordt testosteron door het enzym 5-alfa reductase deels omgezet tot dihydrotestosteron, kortweg DHT. 5-alfa reductase remmers blokkeren dit proces deels. Deze remmers worden soms voorgeschreven in de setting van een ADT2-behandeling of als aanvulling bij monotherapie met een anti-androgeen. Hun belangrijkste toepassing is bij goedaardige prostaatvergroting, waarbij ze zowel het prostaatvolume als het PSA met ongeveer de helft doen verminderen. Finasteride als aanvulling bij monotherapie met een anti-androgeen voor prostaatkanker geeft een sterkere PSA-daling dan het anti-androgeen alleen. Het enthousiasme bij ADT-2 is gering aangezien met een castraat testosteronniveau en receptorblokkade het extra effect van finasteride marginaal wordt geacht.

Er zijn 2 5-alfa reductase remmers in Nederland verkrijgbaar: finasteride (Proscar), dutasteride (Avodart). Mogelijk heeft Avodart een krachtiger effect.

Aromatase-remmers

De ruwe stof voor androgenen is cholesterol. Via een aantal enzymatische omzettingen door zg. aromatasen worden tal van bijnierandrogenen en testosteron geproduceerd. Aromatase-remmers verhinderen dit proces en schakelen daarmee de mogelijke bijdrage van bijnierhormonen aan de groei van prostaattumoren uit. Mogelijk is er ook een effect in de testikels op LH-onafhankelijke testosteronproductie.

Aromatase-remmers verhinderen niet alleen de productie van androgenen maar onderdrukken ook gedeeltelijk de productie van cortisol, een ander hormoon van de bijnier met belangrijke functies bij het reguleren van lichamelijke stress-situaties en het goed functioneren van het immuunsysteem. Om het tekort aan cortisol op te vangen wordt om die reden de aromatase-remmer gecombineerd met een cortisolvervanger, meestal hydrocortison of prednison in lage dosering.

Hydrocortison en prednison hebben zelf ook een tumor onderdrukkend effect, vandaar dat moeilijk is uit te maken wat het werkelijke aandeel is van de aromatase remmer in het geval van PSA-dalingen.


De meest voorkomende bijwerkingen van aromatase-remmers zijn hoge bloeddruk, dikke enkels door het vasthouden van vocht en vermoeidheid. Ook de cortisol-vervangers hydrocortison en prednison hebben neveneffecten. Aromatase-remmers worden dan ook vrijwel uitsluitend ingezet als toevoeging bij ADT1 of 2, wanneer deze niet meer voldoende werken. Er zijn in Nederland 2 soorten aromatase-remmers op de markt: abirateron (Zytiga) en aminoglutethimide (Orimeten). Ook ketoconazol (Nizoral) is nog verkrijgbaar.  Mede gezien de goede verdraagbaarheid wordt vrijwel alleen Zytiga voorgeschreven.

 
Hormonale therapie in de praktijk

Tot ongeveer het eind van de tachtiger jaren lagen de zaken betrekkelijk simpel. Er was geen PSA, er waren geen LHRH-analogen en geen anti-androgenen. Er werd alleen behandeld als er symptomen waren. Bij plasproblemen door lokale tumoren bestond de behandeling uit het verrichten van een TURP (Trans Urethrale Resectie vd Prostaat, dwz het uitschrapen van prostaatweefsel rond de afgeknelde plasbuis). Bij symptomatische uitgezaaide tumoren was de behandeling orchiectomie (meestal) en/of oestrogenen.

PSA stuurt het handelen

PSA dicteert het medisch handelen bij prostaatkanker. Werd vroeger een patiënt alleen behandeld wanneer er pijn of andere symptomen optraden, sinds de komst van PSA behandelt men een getal, waarbij de patiënt in de regel niets mankeert. Dit kan men vervreemding noemen en blijft medisch ethisch gezien een hachelijke onderneming, aangezien de patiënt door de bijwerkingen en lange termijn effecten van de behandeling er meestal op achteruit gaat. Dit wordt geaccepteerd als de prijs die men moet betalen voor de veronderstelde verlenging van het leven die hier tegenover staat. Deze levensverlenging is weliswaar aannemelijk, maar zeker is het niet. Er is geen goed vergelijkend onderzoek gedaan tussen een groep waarbij men het PSA liet oplopen tot er symptomen optraden en een groep die men direct behandelde op grond van een verhoogd PSA. Situaties verschillen. Een patiënt bij wie het PSA in enkele weken verdubbeld is natuurlijk een heel andere dan een patiënt met PSA stijgingen met een verdubbelingstijd van een paar jaar of meer. Om de laatste patiënt op grond hiervan jaren achtereen hormonale therapie te laten ondergaan kan op z’n minst vraagtekens oproepen. Een positieve ontwikkeling is het geleidelijk aan populairder worden van intermitterende therapie. Hierdoor wordt de belasting van de patiënt door de behandeling tot ongeveer de helft gereduceerd.

ADT 1 of 2?

Zoals in het begin is besproken produceren naast de testikels ook de bijnieren testosteron, zij het in veel geringere mate. Theoretisch gezien is het daarom zinnig naast en LHRH analoog een anti-androgeen bij te geven. Het effect hiervan in de praktijk valt echter tegen. Sommige vergelijkende studies geven een licht (niet statistisch-significant) voordeel van ADT2 boven ADT1, bij andere studies is er geen verschil. De beoordeling van deze studies is niet erg makkelijk omdat in de verschillende studies de onderzochte patientengroepen vaak niet hetzelfde zijn en/of omdat verschillende anti-androgenen gebruikt worden. Grof gesproken is het Amerikaanse beleid meestal ADT2 en de Europese ADT1. Een theoretisch bezwaar tegen ADT2 berust op het feit dat antiandrogenen op termijn als voedsel kunnen gaan dienen (zie boven) voor de tumor. Om die reden lijkt het verstandiger een anti-androgeen pas toe te voegen als het PSA gaat stijgen op ADT1 of als met ADT1 niet voldoende PSA daling wordt bereikt. Ook resulteert het achter de hand houden van het anti-androgeen in minder bijwerkingen.

Het toevoegen van een 5-Alfa Reductase remmer aan ADT2 heeft niet of nauwelijks klinisch effect en is ook op theoretische gronden niet erg aannemelijk. Immers de receptoren zijn afgeplakt door het anti-androgeen waardoor de mogelijke omzetting van testosteron en andere bijnierandrogenen naar DHT geen invloed meer heeft. Anderzijds zijn alfa-reductase remmers vrijwel zonder bijwerkingen, dus veel kwaad kan het ook niet. Theoretisch interessanter is ADT2 met een een alfa-reductaseremmer in plaats van een anti-androgeen naast de LHRH analoog. Merkwaardig genoeg wordt dit zelden gegeven.

Catabole effecten van ADT

De basis van de ADT behandelingen, LHRH, is verantwoordelijk voor de belangrijkste ongewenste lange termijn bijwerkingen. Door het wegvallen van testosteron, een anabool steroïd, ontstaan catabole (weefselafbrekende) effecten: bloedarmoede, spierzwakte, botontkalking. Vooral nu hormonale behandeling vaak jaren achtereen gegeven wordt gaat dit zwaar wegen. Bloedarmoede bij een oudere man met al een zwak hart kan afgezien van chronische vermoeidheid tot escalatie van hartproblemen leiden. Spierzwakte en botontkalking leiden gemakkelijk tot botbreuken, die op oudere leeftijd ernstige consequenties kunnen hebben. Een van de voordelen van intermitterende therapie is dat de periode van blootstelling aan ADT wordt verkort, vaak tot meer dan de helft.

Alternatieven voor ADT: anti-androgeen monotherapie of oestrogenen

De hierboven beschreven catabole effecten van ADT komen niet voor bij monotherapie met een anti-androgeen of bij behandeling met oestrogenen. Bij monotherpaie is het testosteron hoog of hoog normaal waardoor er een anabool (weefselopbouwend) effect op botten en spieren blijft bestaan. Bij behandeling met oestrogenen komt het testosteron wel in de castraat range, maar oestrogenen zelf hebben net als testosteron een anabool effect.

Tegenover dit belangrijke lange termijn voordeel staan ook nadelen. Zowel bij monotherapie als bij oestrogenen treedt borstvorming op en dit kan aanzienlijk zijn. Bij oestrogenen is de kans op trombose verhoogd. De kans hierop is waarschijnlijk minder bij pleisters.

De effectiviteit van monotherapie met anti-androgenen bij gemetastaseerde prostaatkanker bleek iets minder dan bij castratie (gemiddeld 6 weken kortere overleving in een vergelijkend onderzoek met een observatieduur van 100 weken). Over oestrogeen pleisters zijn nog geen goede vergelijkende data met castratie of ADT.

Samenvattend, er zijn tal van afwegingen te maken. Beginnen met ADT 1 of 2  of in plaats daarvan monotherapie met een anti-androgeen of oestrogeenpleisters? Continu of intermitterend? Een algemeen geldend antwoord hierop is niet mogelijk.


Resistentie tegen hormonale therapie 

Na verloop van tijd raken tumoren ongevoelig voor hormonale behandeling. In een zeer klein aantal gevallen slaat hormonale therapie helemaal niet aan, soms maar enkele maanden, maar veel vaker vele jaren. Jarenlange PSA-respons wordt vooral gezien bij vroege behandeling bij symptoomloze patiënten. Bij symptomatische metastasen bedraagt de gemiddelde tijd tot het ongevoelig worden voor hormonale behandeling tussen de 1 en 4 jaar. Het is moeilijk de vele studies op dit gebied onderling te vergelijken. Niet altijd is AAWR geprobeerd, vrijwel nooit wordt van anti-androgeen gewisseld en vaak worden geen secundaire behandelingen zoals met  aromatase-remmers of oestrogenen ingesteld. Van CRPC ( Castration Refractory Prostate Cancer) kan men pas spreken als alle behandelingsopties zijn uitgeput.

Mogelijke mechanismen van hormoononafhankelijkheid

Er zijn 2 theorieën die het hormoonongevoelig worden van prostaatkanker verklaren.
De eerste theorie heet het Environmental Adaption Model. Deze theorie gaat ervan uit dat in het begin alle tumorcellen hormoongevoelig zijn. Als gevolg van de castraattoestand door ADT of oestrogenen of door het onschadelijk maken van testosteron door anti-androgenen gaan de kankercellen muteren zodat ze zich kunnen aanpassen aan de veranderde omstandigheden en zonder testosteron toch kunnen groeien en delen.  Voorlopers van testosteron geproduceerd in de bijnier die in aanvang niet of nauwelijks van invloed zijn zouden na verloop van tijd wel als voedsel kunnen dienen voor de tumor. De geldigheid van deze theorie wordt in de praktijk bevestigd door de gunstige effecten van abiraterone. Volgens het Environmental Adaption Model  is de hormonale behandeling zelf de oorzaak van de hormoonongevoeligheid.  Het kan geen kwaad dit on het achterhoofd te houden  en enige terughoudendheid in acht te nemen bij  vroege hormonale behandeling, bijvoorbeeld bij minimale PSA stijgingen na een lokale behandeling. Op grond van deze theorie heeft intermitterende behandeling, naast perioden van afwezigheid van bijwerkingen, ook potentieel therapeutische voordelen. Door het testosteron in een “off-periode” weer te laten stijgen wordt het mutatieproces gefrustreerd.

De tweede theorie is het Environmental Selection Model. Hierbij neemt men aan dat al vanaf het allereerste begin tumoren zijn samengesteld uit hormoon afhankelijke en hormoononafhankelijke klonen. De eerstgenoemden gaan te gronde door hormonale therapie terwijl de laatsten, hoe gering in aantal in het begin ook, ongemoeid kunnen blijven doorgroeien en uiteindelijk klinisch van betekenis worden. Het is goed denkbaar dat beide modellen van toepassing zijn en onderling verweven.


Besluit

Prostaatkanker is uniek vanwege z’n grote gevoeligheid voor hormonale behandeling. Dankzij hormonale behandeling is ook bij gemetastaseerde tumoren de overleving gemiddeld stukken langer dan bij andere vormen van kanker. Ik neem aan dat het duidelijk is geworden dat er keuzes gemaakt kunnen worden en hoop hiermee een bijdrage geleverd te hebben aan het maken van een goede keuze voor uw situatie. Ik heb hier alleen de zg. reguliere behandelingen besproken. Er zijn echter ook supplementen en alternatieve middelen met hormonale werking die succesvol zijn. De bespreking hiervan valt echter buiten het bestek van dit artikel.

© 2008 en 2012, H.J. Scholten, arts. Laatste revisie 17 februari 2013