06 juli 2009

Out of the Box 19
2 argumenten voor IHT

De verleiding is groot om het vandaag te gaan hebben over de roerige 2e vergadering van de Bijzondere Urologische Commissie en wat er daarna gebeurde. Ook de toestand van het paard van Professor Pensioenplan is een aparte bespreking waard, maar we doen het niet. Dit komt later nog wel. We gaan nu verder met IHT. We gaan er expres een extra zwaar stuk van maken om de pure sensatiezoekers van PSA Prostaatkankertjes weg te jagen.

Aan het eind van de 30 jaren ontdekte Charles Huggins dat castratie tumoren van de prostaat deed verdwijnen of sterk deed slinken. Hij wordt algemeen beschouwd als grondlegger van hormonale therapie en kreeg hiervoor in 1966 de Nobelprijs. Hier de rede die hij uitsprak bij ontvangst van de prijs.

Hier staat een vrij uitgebreide inleiding over hormonale therapie bij Prostaatkanker van mijn hand uit 2005. Ik ga dit hier nu niet nog een keer uitspellen, maar geef een korte (niet volledige) samenvatting.

Het alternatief voor chirurgische castratie is medische castratie. Medische testosteron-verlagende behandelingen zijn werkzaam door onderdrukking van het signaal vanuit de hypofyse aan de testikels om testosteron te maken. Er zijn 2 groepen medicijnen die dit kunnen bewerkstellingen nl LHRH analogen (merknamen: Zoladex, Lucrin en Suprefact) en oestrogenen (merknamen: oa Estraderm en Lynoral). In verreweg de meeste gevallen worden LHRH analogen gebruikt. Normaalwaarden van testosteron bij volwassen mannen liggen tussen de 14 en 20nmol/l. Van castraatwaarden spreekt men als het testosteron lager is dan 0,7 nmol/l.

Naast de methode van castratie is er nog een andere medische behandeling van prostaatkanker, nl met antiandrogenen. Antiandrogenen zijn stoffen die testosteron belemmeren een effect op prostaat(kanker)cellen uit te oefenen. Het testosteron blijft hierbij normaal of wordt zelfs hoger. (merknamen: Casodex, Anandron Eulexin). Vaak worden een LHRH analoog en een antiandrogeen tegelijk gegeven.

De belangrijkste bijwerkingen van castratie zijn vapeurs tijdens het begin van de behandeling, verminderde libido en verminderde potentie. Optreden en ernst van deze bijwerkingen wisselen per patient. Meer in het algemeen heeft castratie catabole effecten ofwel het omgekeerde van anabole effecten (zoals bekend bij doping in de wielrennerij). Dit veroorzaakt op de lange termijn afname van spiermassa, vermeerdering van vetmassa, vermindering van botdichtheid en verminderde aanmaak van rode bloedcellen. Bij gebruik van oestrogenen als methode voor castratie treden deze effecten niet of in veel mindere mate op aangezien oestrogeen zelf een anabole werking heeft. Bij oestrogenen treedt wel borstvorming op. Bij gebruik van antiandrogenen als enige therapie zijn er geen catabole effecten, ook hierbij treedt borstvorming op.

Dit is een zeer recente literatuurstudie van 683 publicaties die onder andere neveneffecten van hormonale therapie als onderwerp hadden. De kans op botbreuken was door hormonale therapie 23% groter en de kans op sterfte door hartziekten 17%. Dit zijn relatieve risico's en de percentages lijken alarmerend. De auteurs wijzen er echter op dat de absolute cijfers laag zijn. Dit moet men zo zien: stel dat de kans op een botbreuk bij mannen die geen hormonale theapie gebruiken over een bepaalde periode 10% is. Dan is het werkelijke nadeel van hormonale therapie 2,3% meer botbreuken.

Bovenstaande geldt bij continue hormonale therapie over periodes van jaren. Een belangrijk argument voor intermitterend is het terugbrengen van de exposure aan castraat testosteronwaarden. IHT bestaat uit een "on fase" waarin men behandeld wordt en een "off fase" waarin geen behandeling gegeven wordt. Samen vormen ze een IHT cyclus. In de "on fase" daalt testosteron naar castraatwaarden en parallel daarmee het PSA, in de "off fase" stijgt het testosteron na verloop van tijd weer en ook het PSA. Bij een bepaalde willekeurige PSA waarde, meestal ergens tussen de 4 en 20 ng/ml, begint men weer opnieuw. Globaal is de tijd on en off fifty/fifty. In de treatment holidays zijn er geen bijwerkingen, tegelijkertijd worden botten en spieren weer sterker en vermindert de vetmassa weer.

Het andere argument voor IHT is het tegengaan van resistentie-ontwikkeling van de tumor tegen de hormonale therapie. Uiteindelijk wordt bijna iedere tumor in meerdere of mindere mate resistent. Door IHT kan dit proces vertraagd worden. Resistentie-ontwikkeling treedt op doordat de tumor geleidelijk muteert als aanpassing op het veranderde hormonale milieu. Door de mutaties is de tumor in staat op minieme hoeveelheden testosteron en/of op testosteron-achtige stoffen (androgenen, oa uit de bijnier) te overleven en uiteindelijk verder te groeien. Het eindpunt van dit proces is het bijna volledig androgeen onafhankelijk worden van de tumor waardoor deze niet of nauwelijks meer op hormonale therapie reageert. Door regelmatig "off periodes" in te lassen en het testosteron weer te laten oplopen wordt de prikkel voor het adaptatieproces weggenomen. De tumor zal terugmuteren naar de oorspronkelijke testosteron afhankelijke staat, klaar om weer een klap te krijgen in de volgende "on periode". In het muismodel is bovengenoemd mechanisme en de vertraging van resistentie hierdoor aangetoond. Hier en hier. Klinische vergelijkende studies met continue HT zijn er nog niet. Er zijn nog andere factoren van invloed op resistentie-ontwikkeling maar die laten we voorlopig liggen.

Dit is een behoorlijke portie geworden. Nu nog meer wordt teveel. Volgende week pakken we de draad weer op....

4 opmerkingen:

Ramones zei

Weet men hier dat Henk Scholten privé arts is geweest van Nicolaas Pierson? Hij was een van degenen achter de Partij voor de Dieren. Op 43 jarige leeftijd werd bij hem uitgezaaide prostaatkanker gediagnostiseerd, wat uiterst zeldzaam is zo jong. Hij overleed in 2007 op 53 jarige leeftijd. Op de boedhistische omroep is een documentaire te zien over hem enkele maanden voor zijn dood. Ook Henk is hier te zien. google pierson boeddhistische omroep

Henk Scholten zei

Ramones, zie reacties op OoB 4 waarin ik een toelichting geef op mijn deel van het interview

Hetty Vessies zei

Beste Dr Henk Scholten

Als de tumor telkens weer teruggebracht kan worden naar de testosteron afhankelijke staat, waarom ontstaat er dan uiteindelijk dan toch een hormoononafhankelijke staat? Zorgen die andere factoren daarvoor? Ik vraag misschien voor m'n beurt en komt dit allemaal nog, maar toch... Verder hartelijk bedankt voor al uw postings waar ik veel van leer en waar ook nog veel te lachen is.

Hartelijke groeten
Hetty

Henk Scholten zei

Hetty, er zijn 2 theorieen over het ontstaan van hormoononafhankelijkheid. Het Environmental Adaptation Model (EAM), besproken in 2 argumenten voor IHT, en het Environmental Selection Model (ESM). Dit laatste model gaat er vanuit dat er al in het prille begin hormoononafhankelijke cellijnen zijn, echter in zulke kleine hoeveelheden dat ze lange tijd geen meetbaar effect hebben op het PSA. Als door (I)HT de hormoongevoelige cellijnen verdwijnen blijven deze cellen over en op een bepaald moment zijn het er zoveel dat ze meetbaar PSA gaan geven en/of symptomen. In tegenstelling tot EAM is ESM niet te beinvloeden door IHT. Maar ook in EAM hou je de adaptatie niet voor 100% tegen, vermoed ik. Want tijdens iedere on periode is er, zij het maar een paar maanden, gelegenheid voor de tumor te adapteren aan het testosteronarme milieu. Weliswaar is de tumorgroei in de off periodes weer afhankelijk van testosteron, maar ik speculeer, herhaal speculeer, dat er door die paar maanden toch iets in de genetische make-up blijvend veranderd is dat resistentiebevorderend is. Merk verder op dat de tumorcellen door hormonale therapie niet verdwijnen maar verschrompelen
(zie Nobelrede Huggins)

Om de mutatiekansen zo klein mogelijk te houden verdienen naar mijn idee zo kort mogelijke on periodes de voorkeur. Hier wordt verschillend over gedacht. Ik kom hier nog wel op terug. Let wel EAM en ESM zijn uiterst complexe theorieen waarvan stukjes door celbiologisch onderzoek en muismodellen zijn bevestigd. Ik kan me heel goed voorstellen dat beide modellen naast elkaar werkzaam zijn.